肺粘液過剰分泌とNQO1

最近の疫学研究により古い論争が再燃し、粘液過剰分泌が気道疾患の病因に重要であるかどうかについて意見が形成されつつある。 喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症の患者にとって、粘液過剰分泌は現在、罹患率増加の危険因子であると考えられています。 都市スモッグの主成分である O3 の気道に対する刺激性および上皮膜への影響、特にムチン型分泌細胞および/または上皮生理機能との相互作用については、精力的に研究されておらず、せいぜい表面的にしか研究されていない。生体内。 我々は最近、遺伝的に多様な近交系マウスを用いて、O3誘発性肺炎症、肺ムチン分泌および気道粘液線毛クリアランスの上方制御が宿主因子依存性であることを実証した。 これらの結果は、O3 曝露が粘液線毛クリアランスの変化、およびインビトロでのムチンタンパク質の合成と分泌を増加させることができるメディエーターの放出を引き起こすヒトでの我々の評価と翻訳的に一致しています。 重要なことに、非喫煙者であるヒト被験者の健康なコホート（n=135）における我々による追加の観察は、キノンオキシドレダクターゼ酵素の一塩基多型であるNQO1のホモ接合性遺伝子型が、空気の流れに対する急性刺激の影響から保護することを実証している。周囲レベルの O3 にさらされると発生します。 我々はまた、NQO1 が in vitro で気道上皮細胞によるムチンタンパク質の合成を調節できることも発見しました。そして、宿主因子依存性に関連して、NQO1 は O3 に感受性のあるマウスモデルと抵抗性のマウスモデルで差次的に発現されます。 実用的な全体的な仮説として、感受性の高いヒトによる O3 への曝露が NQO1 を活性化し、活性酸素代謝産物を生成し、気道上皮細胞による MUC5AC mRNA 発現とムチンの産生の増加につながることを提案します。 このサイクルは、O3 誘発気道好中球増加により好中球エラスターゼによる NQO1 の再活性化が引き起こされ、ムチンの発現と分泌、粘液線毛クリアランスの障害、肺機能の低下が起こると再び開始されます。 O3 感受性株、肺ムチン過剰分泌モデル、NQO1 欠損モデルに代表されるマウスモデルの研究が提案されており、同時に、野生型 (NQO1 が十分) と、野生型 (NQO1 が十分) と、NQO1 に関連する一塩基多型との間で遺伝的に分離されているヒトにおけるトランスレーショナル研究も行われています。 NQO1欠乏症。 この研究計画は、遍在する都市大気汚染物質と、オキシダント誘発性の気道粘液過剰分泌を調節する遺伝的要因との間の決定的な関連性を解明するための最初のステップである。