Tüdőnyálkás hiperszekréció és NQO1

A közelmúlt epidemiológiai tanulmányai újra fellángoltak egy régi vitát, és kialakulnak a vélemények arról, hogy a nyálka túlzott elválasztása kulcsfontosságú-e a légúti betegségek etiológiájában. Az asztmában, a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) és a cisztás fibrózisban szenvedő betegek esetében a nyálka túlzott elválasztását a megnövekedett morbiditás kockázati tényezőjének tekintik. A városi szmog egyik fő összetevőjének, az O3-nak a légutakra és különösen a mucin-típusú szekréciós sejtekre és/vagy az epiteliális fiziológiával való kölcsönhatására gyakorolt ​​irritáló és hámhártya-hatásait nem vizsgálták alaposan, és legjobb esetben is csak felületesen. vivo. Nemrég kimutattuk genetikailag változatos beltenyésztett egereken, hogy az O3 által kiváltott tüdőgyulladás, valamint a tüdő mucinszekréciójának és a légúti mukociliáris clearance-nek a szabályozása gazdafaktor függő. Ezek az eredmények transzlációsan megegyeznek az embereken végzett értékeléseinkkel, ahol az O3 expozíció a mukociliáris clearance megváltozásához és a mucin fehérje szintézisét és szekrécióját in vitro fokozni képes mediátor(ok) felszabadulásához vezet. További fontos megfigyeléseink, amelyeket nemdohányzó emberek egészséges csoportjában (n=135) végeztünk, azt mutatják, hogy a kinon-oxido-reduktáz enzim, az NQO1 egyetlen nukleotid polimorfizmusának homozigóta genotípusa megvéd a légáramlásra gyakorolt ​​akut irritáló hatásoktól. környezeti O3-szintnek való kitettség esetén fordulnak elő. Azt is megállapítottuk, hogy az NQO1 képes modulálni a mucin fehérjék szintézisét a légúti hámsejtekben in vitro; és a gazdafaktor-függőséggel kapcsolatban, hogy az NQO1 eltérően fejeződik ki az O3-ra érzékeny és rezisztens egérmodellekben. Működő globális hipotézisként azt javasoljuk, hogy az érzékeny emberek O3-nak való kitettsége aktiválja az NQO1-et, reaktív oxigén metabolitokat termel, és a MUC5AC mRNS expressziójának növekedéséhez és a légúti hámsejtek mucintermeléséhez vezet. Ez a ciklus újraindul, amikor az O3 által kiváltott légúti neutrofilia az NQO1 neutrofil elasztáz általi újraaktiválásához vezet, ami mucinok expressziójához és szekréciójához, rendezetlen mukociliáris clearance-hez és csökkent tüdőfunkcióhoz vezet. Vizsgálatokat javasolnak olyan egérmodellekre, amelyeket egy O3-ra érzékeny törzs, egy tüdőmucin-hiperszekréciós modell és egy NQO1-hiányos modell képvisel, és egyidejűleg olyan transzlációs vizsgálatokkal is végeznek embereket, amelyek genetikailag elkülönülnek a vad típusú (az NQO1 elegendő) és az egyetlen nukleotid polimorfizmus között. NQO1 hiány. A kutatási terv az első lépés egy mindenütt jelenlévő városi légszennyező anyag és az oxidánsok által kiváltott légúti túlzott nyálkakiválasztást szabályozó genetikai tényezők között.