Hypersekretion av lungslem och NQO1

Nyligen genomförda epidemiologiska studier har återuppstått en gammal kontrovers och åsikter bildas om huruvida slemhyperutsöndring är avgörande i etiologin till luftvägssjukdomar. För patienter med astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och cystisk fibros betraktas nu slemhyperutsöndring som en riskfaktor för ökad sjuklighet. De irriterande och epiteliala membraneffekterna av O3, en huvudkomponent i urban smog, på luftvägarna, och i synnerhet på mucin-typ sekretoriska celler och/eller interaktion med epitelfysiologi, har inte undersökts kraftfullt, och i bästa fall endast ytligt, i vivo. Vi har nyligen visat i genetiskt olika inavlade möss att O3-inducerad lunginflammation och uppreglering av lungmucinutsöndring och luftvägsmucociliär clearance är värdfaktorberoende. Dessa resultat matchar translationellt med våra utvärderingar hos människor där O3-exponering leder till förändringar i slemhinneclearance och frisättning av en mediator som kan öka mucinproteinsyntes och utsöndring in vitro. Viktigt är att ytterligare observationer från oss i en frisk kohort av icke-rökare människor (n=135) visar att en homozygot genotyp för en enda nukleotidpolymorfism av kinonoxido-reduktasenzymet, NQO1, skyddar från de akuta irriterande effekterna på luftflödet som uppstår vid exponering för omgivande nivåer av O3. Vi har också funnit att NQO1 kan modulera syntesen av mucinproteiner av luftvägsepitelceller in vitro; och i samband med värdfaktorberoende, att NQO1 uttrycks differentiellt i mössmodeller som är känsliga och resistenta mot O3. Som en fungerande global hypotes föreslår vi att exponering för O3 av känsliga människor aktiverar NQO1, genererar reaktiva syremetaboliter och leder till en ökning av MUC5AC mRNA-uttryck och produktion av muciner av luftvägsepitelceller. Denna cykel återstartas när O3-inducerad luftvägsneutrofili, leder till återaktivering av NQO1 av neutrofil elastas, vilket leder till uttryck och utsöndring av muciner, störd mucociliär clearance och minskad lungfunktion. Undersökningar föreslås för mössmodeller representerade av en O3-känslig stam, en lungmucin-hypersekretionsmodell och en NQO1-bristmodell och samtidigt med translationella studier på människor som är segregerade genetiskt mellan vildtyp (NQO1 tillräcklig) och en enkelnukleotidpolymorfism associerad med NQO1-brist. Forskningsplanen är det första steget mot en definitiv koppling mellan en allestädes närvarande luftförorening i städerna och genetiska faktorer som reglerar oxidantinducerad hypersekretion av slem i luftvägarna.