Keuhkojen liman liikaeritys ja NQO1

Viimeaikaiset epidemiologiset tutkimukset ovat herättäneet uudelleen vanhan kiistan, ja mielipiteitä siitä, onko liman liikaeritys ratkaisevassa asemassa hengitystiesairauksien etiologiassa, muodostuu. Astmaa, kroonista keuhkoahtaumatautia (COPD) ja kystistä fibroosia sairastavien potilaiden liman liikaeritystä pidetään nyt lisääntyneen sairastuvuuden riskitekijänä. O3:n, joka on kaupunkisumun pääkomponentti, ärsyttäviä ja epiteelikalvovaikutuksia hengitysteihin ja erityisesti musiinityyppisiin erityssoluihin ja/tai vuorovaikutusta epiteelin fysiologian kanssa ei ole tutkittu voimakkaasti ja parhaimmillaan vain pinnallisesti. vivo. Olemme äskettäin osoittaneet geneettisesti monimuotoisilla sisäsiittoisilla hiirillä, että O3:n aiheuttama keuhkotulehdus ja keuhkojen musiinierityksen ja hengitysteiden mukosiliaarisen puhdistuman säätely ovat isäntätekijäriippuvaisia. Nämä tulokset vastaavat translaation kannalta arvioidemme ihmisillä, joissa O3-altistus johtaa muutoksiin mukosiliaarisessa puhdistumassa ja sellaisen välittäjän (välittäjien) vapautumiseen, jotka kykenevät lisäämään musiiniproteiinisynteesiä ja -eritystä in vitro. Tärkeät lisähavainnot, joita olemme tehneet terveessä tupakoimattomien ihmisryhmissä (n=135), osoittavat, että homotsygoottinen genotyyppi kinonioksidoreduktaasientsyymin NQO1:n yhden nukleotidin polymorfismille suojaa akuuteilta ärsyttäviltä vaikutuksilta ilmavirtaukseen. esiintyä altistuessaan ympäristön O3-tasoille. Olemme myös havainneet, että NQO1 voi moduloida musiiniproteiinien synteesiä hengitysteiden epiteelisoluissa in vitro; ja isäntätekijäriippuvuuden yhteydessä, että NQO1 ekspressoituu eri tavalla hiirimalleissa, jotka ovat herkkiä ja resistenttejä O3:lle. Toimivana globaalina hypoteesina ehdotamme, että altistuminen O3:lle herkissä ihmisissä aktivoi NQO1:n, tuottaa reaktiivisia happimetaboliitteja ja johtaa MUC5AC-mRNA:n ilmentymisen lisääntymiseen ja musiinien tuotantoon hengitysteiden epiteelisoluissa. Tämä sykli käynnistyy uudelleen, kun O3-indusoitu hengitysteiden neutrofilia johtaa NQO1:n uudelleenaktivoitumiseen neutrofiilien elastaasin vaikutuksesta, mikä johtaa musiinien ilmentymiseen ja erittymiseen, häiriintyneeseen mukosiliaariseen puhdistumaan ja heikentyneeseen keuhkojen toimintaan. Tutkimuksia ehdotetaan hiirimalleille, joita edustaa O3:lle herkkä kanta, keuhkojen musiinin liikaerityksen malli ja NQO1-puutteellinen malli sekä samanaikaisesti ihmisillä suoritettavien translaatiotutkimusten kanssa, jotka on erotettu geneettisesti villityypin (riittävä NQO1) ja yhden nukleotidin polymorfismin välillä. NQO1-puutos. Tutkimussuunnitelma on ensimmäinen askel kohti lopullista yhteyttä kaikkialla esiintyvän kaupunkien ilmansaasteen ja hapettimien aiheuttamaa hengitysteiden liikaeritystä säätelevien geneettisten tekijöiden välillä.