Lungeslim hypersekretion og NQO1

Nylige epidemiologiske undersøgelser har genoplivet en gammel kontrovers, og der dannes meninger om, hvorvidt slimhypersekretion er afgørende i ætiologien af ​​luftvejssygdomme. For patienter med astma, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og cystisk fibrose betragtes slimhypersekretion nu som en risikofaktor for øget sygelighed. De irriterende og epiteliale membranvirkninger af O3, en hovedbestanddel af urban smog, på luftvejene, og især på mucin-type sekretoriske celler og/eller interaktion med epitelfysiologi, er ikke blevet undersøgt grundigt, og i bedste fald kun overfladisk, i vivo. Vi har for nylig påvist i genetisk forskelligartede indavlede mus, at O3-induceret lungebetændelse og opregulering af lunge mucin sekretion og luftvejs mucociliær clearance er værtsfaktor afhængig. Disse resultater matcher translationelt med vores evalueringer hos mennesker, hvor O3-eksponering fører til ændringer i mucociliær clearance og frigivelse af en mediator(er), der er i stand til at øge mucinproteinsyntese og sekretion in vitro. Det er vigtigt, at yderligere observationer fra os i en sund kohorte af ikke-rygende mennesker (n=135) viser, at en homozygotisk genotype for en enkelt nukleotidpolymorfi af quinonoxidoreduktase-enzymet, NQO1, beskytter mod de akutte irriterende virkninger på luftstrømmen, som forekomme ved eksponering for omgivende niveauer af O3. Vi har også fundet, at NQO1 kan modulere syntese af mucinproteiner af luftvejsepitelceller in vitro; og i forbindelse med værtsfaktorafhængighed, at NQO1 udtrykkes differentielt i musemodeller, der er modtagelige og resistente over for O3. Som en fungerende global hypotese foreslår vi, at eksponering for O3 af modtagelige mennesker aktiverer NQO1, genererer reaktive oxygenmetabolitter og fører til en stigning i MUC5AC mRNA-ekspression og produktion af muciner af luftvejsepitelceller. Denne cyklus genstartes, når O3-induceret luftvejsneutrofili, fører til reaktivering af NQO1 af neutrofil elastase, hvilket fører til ekspression og sekretion af muciner, forstyrret mucociliær clearance og nedsat lungefunktion. Undersøgelser foreslås for musemodeller repræsenteret af en O3-følsom stamme, en lunge-mucin-hypersekretionsmodel og en NQO1-deficient model og samtidig med translationelle undersøgelser i mennesker, der er adskilt genetisk mellem vildtype (NQO1 tilstrækkelig) og en enkelt nukleotidpolymorfi forbundet med NQO1 mangel. Forskningsplanen er det indledende skridt mod en endegyldig forbindelse mellem en allestedsnærværende luftforurenende stof i byerne og genetiske faktorer, der regulerer oxidant-induceret hypersekretion af slim i luftvejene.