Lungeslim hypersekresjon og NQO1

Nyere epidemiologiske studier har gjenoppstått en gammel kontrovers og meninger dannes om hvorvidt slimhypersekresjon er avgjørende i etiologien til luftveissykdom. For pasienter med astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og cystisk fibrose vurderes slimhypersekresjon nå som en risikofaktor for økt sykelighet. De irriterende og epiteliale membraneffektene av O3, en hovedkomponent i urban smog, på luftveiene, og spesielt på mucin-type sekretoriske celler og/eller interaksjon med epitelfysiologi, har ikke blitt undersøkt grundig, og i beste fall bare overfladisk, i vivo. Vi har nylig demonstrert i genetisk mangfoldige innavlede mus at O3-indusert lungebetennelse og oppregulering av lungemucinsekresjon og luftveismukosiliær clearance er vertsfaktoravhengig. Disse resultatene samsvarer translasjonsmessig med våre evalueringer hos mennesker der O3-eksponering fører til endringer i slimhinneclearance, og frigjøring av en mediator(e) som er i stand til å øke mucinproteinsyntese og sekresjon in vitro. Viktige tilleggsobservasjoner fra oss i en sunn gruppe av ikke-røykende mennesker (n=135) viser at en homozygotisk genotype for en enkelt nukleotidpolymorfisme av kinonoksido-reduktase-enzymet, NQO1, beskytter mot de akutte irriterende effektene på luftstrømmen som oppstår ved eksponering for omgivelsesnivåer av O3. Vi har også funnet at NQO1 kan modulere syntese av mucinproteiner av luftveisepitelceller in vitro; og i forbindelse med vertsfaktoravhengighet, at NQO1 er differensielt uttrykt i musemodeller som er mottakelige og resistente mot O3. Som en fungerende global hypotese foreslår vi at eksponering for O3 av mottakelige mennesker aktiverer NQO1, genererer reaktive oksygenmetabolitter og fører til en økning i MUC5AC mRNA-ekspresjon og produksjon av muciner av luftveisepitelceller. Denne syklusen startes på nytt når O3-indusert luftveisnøytrofili, fører til reaktivering av NQO1 av nøytrofil elastase, noe som fører til ekspresjon og sekresjon av muciner, forstyrret slimhinneclearance og redusert lungefunksjon. Det foreslås undersøkelser for musemodeller representert av en O3-mottakelig stamme, en lungemucin-hypersekresjonsmodell og en NQO1-mangelfull modell og samtidig med translasjonsstudier på mennesker som er segregert genetisk mellom villtype (NQO1 tilstrekkelig) og en enkelt nukleotidpolymorfisme assosiert med NQO1-mangel. Forskningsplanen er det første skrittet mot en definitiv kobling mellom en allestedsnærværende luftforurensning i byen, og genetiske faktorer som regulerer oksidantindusert hypersekresjon av slim i luftveiene.