Hipersecreción de moco pulmonar y NQO1

Estudios epidemiológicos recientes han reavivado una vieja controversia y se están formando opiniones sobre si la hipersecreción de moco es crucial en la etiología de la enfermedad de las vías respiratorias. Para los pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y fibrosis quística, la hipersecreción de moco ahora se considera un factor de riesgo para una mayor morbilidad. Los efectos irritantes y de membrana epitelial del O3, un componente principal del smog urbano, sobre las vías respiratorias y, en particular, sobre las células secretoras de tipo mucina y/o la interacción con la fisiología epitelial, no se han investigado enérgicamente y, en el mejor de los casos, solo superficialmente, en Vivo. Recientemente hemos demostrado en ratones consanguíneos genéticamente diversos que la inflamación pulmonar inducida por O3 y la regulación positiva de la secreción de mucina pulmonar y la eliminación mucociliar de las vías respiratorias dependen del factor del huésped. Estos resultados coinciden traductivamente con nuestras evaluaciones en humanos, donde la exposición al O3 provoca alteraciones en la eliminación mucociliar y la liberación de un mediador capaz de aumentar la síntesis y secreción de proteína mucina in vitro. Es importante destacar que nuestras observaciones adicionales en una cohorte sana de sujetos humanos no fumadores (n = 135) demuestran que un genotipo homocigótico para un polimorfismo de un solo nucleótido de la enzima quinona oxidorreductasa, NQO1, protege de los efectos irritantes agudos en el flujo de aire que ocurren con la exposición a niveles ambientales de O3. También hemos encontrado que NQO1 puede modular la síntesis de proteínas de mucina por las células epiteliales de las vías respiratorias in vitro; y en relación con la dependencia del factor huésped, que NQO1 se expresa de manera diferencial en modelos de ratones susceptibles y resistentes a O3. Como hipótesis global de trabajo, proponemos que la exposición a O3 por parte de humanos susceptibles activa NQO1, genera metabolitos de oxígeno reactivos y conduce a un aumento en la expresión del ARNm de MUC5AC y la producción de mucinas por parte de las células epiteliales de las vías respiratorias. Este ciclo se reinicia cuando la neutrofilia de las vías respiratorias inducida por O3 conduce a la reactivación de NQO1 por la elastasa de neutrófilos, lo que conduce a la expresión y secreción de mucinas, eliminación mucociliar desordenada y función pulmonar reducida. Se proponen investigaciones para modelos de ratones representados por una cepa susceptible a O3, un modelo de hipersecreción de mucina pulmonar y un modelo deficiente en NQO1 y simultáneos con estudios traslacionales en humanos que están segregados genéticamente entre el tipo salvaje (NQO1 suficiente) y un polimorfismo de un solo nucleótido asociado con Deficiencia de NQO1. El plan de investigación es el paso inicial hacia un vínculo definitivo entre un contaminante del aire urbano ubicuo y los factores genéticos que regulan la hipersecreción de moco en las vías respiratorias inducida por oxidantes.