Longslijm hypersecretie en NQO1

Recente epidemiologische studies hebben een oude controverse nieuw leven ingeblazen en er vormen zich meningen over de vraag of hypersecretie van slijm cruciaal is in de etiologie van luchtwegaandoeningen. Voor patiënten met astma, chronische obstructieve longziekte (COPD) en cystische fibrose wordt hypersecretie van slijm nu beschouwd als een risicofactor voor verhoogde morbiditeit. De irriterende en epitheelmembraaneffecten van O3, een hoofdbestanddeel van stedelijke smog, op de luchtwegen, en in het bijzonder op secretoire cellen van het mucine-type en/of interactie met epitheelfysiologie, zijn niet grondig onderzocht, en in het beste geval slechts oppervlakkig, in leven. We hebben onlangs in genetisch diverse ingeteelde muizen aangetoond dat O3-geïnduceerde longontsteking en opwaartse regulatie van longmucinesecretie en luchtwegmucociliaire klaring afhankelijk zijn van de gastheerfactor. Deze resultaten komen translationeel overeen met onze evaluaties bij mensen waar O3-blootstelling leidt tot veranderingen in de mucociliaire klaring en het vrijkomen van een mediator(s) die in staat zijn om de mucine-eiwitsynthese en secretie in vitro te verhogen. Belangrijk is dat aanvullende observaties door ons in een gezond cohort van niet-rokende proefpersonen (n=135) aantonen dat een homozygoot genotype voor een enkelvoudig nucleotidepolymorfisme van het chinon-oxido-reductase-enzym, NQO1, beschermt tegen de acute irriterende effecten op de luchtstroom die optreden bij blootstelling aan omgevingsniveaus van O3. We hebben ook gevonden dat NQO1 de synthese van mucine-eiwitten door luchtwegepitheelcellen in vitro kan moduleren; en in verband met de afhankelijkheid van de gastheerfactor, dat NQO1 differentieel wordt uitgedrukt in muizenmodellen die gevoelig en resistent zijn voor O3. Als een globale werkhypothese stellen we voor dat blootstelling aan O3 door gevoelige mensen NQO1 activeert, reactieve zuurstofmetabolieten genereert en leidt tot een toename van MUC5AC mRNA-expressie en productie van mucines door luchtwegepitheelcellen. Deze cyclus wordt opnieuw geïnitieerd wanneer O3-geïnduceerde luchtwegneutrofilie leidt tot reactivering van NQO1 door neutrofiele elastase, wat leidt tot expressie en secretie van mucines, verstoorde mucociliaire klaring en verminderde longfunctie. Onderzoek wordt voorgesteld voor muismodellen die worden weergegeven door een O3-gevoelige stam, een model voor hypersecretie van mucine in de longen en een NQO1-deficiënt model en gelijktijdig met translationele studies bij mensen die genetisch gescheiden zijn tussen wildtype (NQO1 voldoende) en een enkelvoudig nucleotidepolymorfisme geassocieerd met NQO1-tekort. Het onderzoeksplan is de eerste stap naar een definitief verband tussen een alomtegenwoordige stedelijke luchtverontreinigende stof en genetische factoren die door oxidanten veroorzaakte hypersecretie van slijm in de luchtwegen reguleren.