Hipersecreção de Muco Pulmonar e NQO1

Estudos epidemiológicos recentes reacenderam uma velha controvérsia e estão se formando opiniões sobre se a hipersecreção de muco é crucial na etiologia da doença das vias aéreas. Para pacientes com asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e fibrose cística, a hipersecreção de muco está sendo considerada um fator de risco para aumento da morbidade. Os efeitos irritantes e epiteliais da membrana do O3, um componente principal do smog urbano, sobre as vias aéreas e, em particular, sobre as células secretoras do tipo mucina e/ou interação com a fisiologia epitelial, não foram investigados vigorosamente e, na melhor das hipóteses, apenas superficialmente, em vivo. Recentemente, demonstramos em camundongos endogâmicos geneticamente diversos que a inflamação pulmonar induzida por O3 e a regulação positiva da secreção de mucina pulmonar e a depuração mucociliar das vias aéreas são dependentes do fator do hospedeiro. Esses resultados correspondem translacionalmente às nossas avaliações em humanos, onde a exposição ao O3 leva a alterações na depuração mucociliar e liberação de mediador(es) capaz(es) de aumentar a síntese e secreção da proteína mucina in vitro. Observações adicionais importantes feitas por nós em uma coorte saudável de seres humanos não fumantes (n = 135) demonstram que um genótipo homozigótico para um polimorfismo de nucleotídeo único da enzima quinona oxido-redutase, NQO1, protege dos efeitos irritantes agudos no fluxo de ar que ocorrer com a exposição a níveis ambientais de O3. Também descobrimos que NQO1 pode modular a síntese de proteínas mucina por células epiteliais das vias aéreas in vitro; e em conexão com a dependência do fator hospedeiro, que o NQO1 é expresso diferencialmente em modelos de camundongos suscetíveis e resistentes ao O3. Como hipótese global de trabalho, propomos que a exposição ao O3 por humanos suscetíveis ativa o NQO1, gera metabólitos reativos de oxigênio e leva a um aumento na expressão do mRNA de MUC5AC e na produção de mucinas pelas células epiteliais das vias aéreas. Este ciclo é reiniciado quando a neutrofilia das vias aéreas induzida por O3 leva à reativação de NQO1 pela elastase de neutrófilos, levando à expressão e secreção de mucinas, depuração mucociliar desordenada e função pulmonar reduzida. As investigações são propostas para modelos de camundongos representados por uma cepa suscetível a O3, um modelo de hipersecreção de mucina pulmonar e um modelo deficiente de NQO1 e simultaneamente com estudos translacionais em humanos que são segregados geneticamente entre o tipo selvagem (NQO1 suficiente) e um polimorfismo de nucleotídeo único associado a Deficiência de NQO1. O plano de pesquisa é o passo inicial para uma ligação definitiva entre um poluente do ar urbano onipresente e fatores genéticos que regulam a hipersecreção de muco das vias aéreas induzida por oxidantes.