Hypersécrétion de mucus pulmonaire et NQO1

Des études épidémiologiques récentes ont relancé une vieille controverse et des opinions se forment quant à savoir si l'hypersécrétion de mucus est cruciale dans l'étiologie des maladies des voies respiratoires. Pour les patients souffrant d'asthme, de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et de fibrose kystique, l'hypersécrétion de mucus est désormais considérée comme un facteur de risque d'augmentation de la morbidité. Les effets irritants et membranaires épithéliaux de l'O3, un composant principal du smog urbain, sur les voies respiratoires, et en particulier sur les cellules sécrétoires de type mucine et/ou l'interaction avec la physiologie épithéliale, n'ont pas été étudiés vigoureusement, et au mieux seulement superficiellement, dans vivo. Nous avons récemment démontré chez des souris consanguines génétiquement diverses que l'inflammation pulmonaire induite par l'O3 et la régulation à la hausse de la sécrétion de mucine pulmonaire et de la clairance mucociliaire des voies respiratoires dépendent du facteur hôte. Ces résultats correspondent translationnellement à nos évaluations chez l'homme où l'exposition à l'O3 entraîne des altérations de la clairance mucociliaire et la libération d'un ou plusieurs médiateurs capables d'augmenter la synthèse et la sécrétion de protéines de mucine in vitro. Des observations supplémentaires importantes de notre part dans une cohorte saine de sujets humains non fumeurs (n = 135) démontrent qu'un génotype homozygote pour un polymorphisme nucléotidique unique de l'enzyme quinone oxydo-réductase, NQO1, protège des effets irritants aigus sur le flux d'air qui surviennent lors d'une exposition à des niveaux ambiants d'O3. Nous avons également découvert que NQO1 peut moduler la synthèse des protéines de la mucine par les cellules épithéliales des voies respiratoires in vitro ; et en relation avec la dépendance au facteur hôte, que NQO1 est exprimé de manière différentielle dans des modèles de souris sensibles et résistantes à O3. Comme hypothèse globale de travail, nous proposons que l'exposition à l'O3 par des humains sensibles active NQO1, génère des métabolites réactifs de l'oxygène et entraîne une augmentation de l'expression de l'ARNm de MUC5AC et de la production de mucines par les cellules épithéliales des voies respiratoires. Ce cycle est réinitialisé lorsque la neutrophilie des voies respiratoires induite par l'O3 conduit à la réactivation de NQO1 par l'élastase des neutrophiles, entraînant l'expression et la sécrétion de mucines, une clairance mucociliaire désordonnée et une fonction pulmonaire réduite. Des investigations sont proposées pour des modèles de souris représentés par une souche sensible à l'O3, un modèle d'hypersécrétion de mucine pulmonaire et un modèle déficient en NQO1 et simultanées avec des études translationnelles chez l'homme qui sont génétiquement séparés entre le type sauvage (NQO1 suffisant) et un polymorphisme nucléotidique unique associé à Déficit en NQO1. Le plan de recherche est la première étape vers un lien définitif entre un polluant atmosphérique urbain omniprésent et des facteurs génétiques qui régulent l'hypersécrétion de mucus induite par les oxydants.