Гиперсекреция легочной слизи и NQO1

Недавние эпидемиологические исследования возродили старые споры, и формируются мнения относительно того, имеет ли гиперсекреция слизи решающее значение в этиологии заболеваний дыхательных путей. У пациентов с астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и муковисцидозом гиперсекреция слизи в настоящее время рассматривается как фактор риска повышенной заболеваемости. Раздражающие и эпителиальные мембранные эффекты O3, основного компонента городского смога, на дыхательные пути и, в частности, на секреторные клетки муцинового типа и/или взаимодействие с эпителиальной физиологией, тщательно не исследовались и в лучшем случае лишь поверхностно, в виво. Недавно мы продемонстрировали на генетически разнообразных инбредных мышах, что индуцированное O3 воспаление легких и активация секреции легочного муцина и мукоцилиарного клиренса дыхательных путей зависят от фактора хозяина. Эти результаты во многом совпадают с нашими оценками на людях, где воздействие O3 приводит к изменениям мукоцилиарного клиренса и высвобождению медиатора (медиаторов), способных увеличивать синтез и секрецию белка муцина in vitro. Важно, что дополнительные наблюдения, проведенные нами на здоровой когорте некурящих людей (n = 135), демонстрируют, что гомозиготный генотип однонуклеотидного полиморфизма фермента хиноноксидоредуктазы, NQO1, защищает от острого раздражающего воздействия на поток воздуха, которое происходят при воздействии окружающих уровней O3. Мы также обнаружили, что NQO1 может модулировать синтез белков муцина эпителиальными клетками дыхательных путей in vitro; и в связи с зависимостью от фактора хозяина, что NQO1 по-разному экспрессируется в моделях мышей, восприимчивых и устойчивых к O3. В качестве рабочей глобальной гипотезы мы предлагаем, что воздействие O3 на восприимчивых людей активирует NQO1, генерирует реактивные метаболиты кислорода и приводит к увеличению экспрессии мРНК MUC5AC и продукции муцинов эпителиальными клетками дыхательных путей. Этот цикл повторно инициируется, когда O3-индуцированная нейтрофилия дыхательных путей приводит к повторной активации NQO1 нейтрофильной эластазой, что приводит к экспрессии и секреции муцинов, нарушению мукоцилиарного клиренса и снижению функции легких. Предлагаются исследования на моделях мышей, представленных штаммом, чувствительным к O3, моделью гиперсекреции легочного муцина и моделью дефицита NQO1, и одновременные с трансляционными исследованиями на людях, которые генетически разделены между полиморфизмом дикого типа (достаточно NQO1) и однонуклеотидным полиморфизмом, связанным с Дефицит NQO1. План исследования является первым шагом на пути к окончательной связи между вездесущим городским загрязнителем воздуха и генетическими факторами, которые регулируют вызванную оксидантами гиперсекрецию слизи в дыхательных путях.