Nadmierne wydzielanie śluzu płucnego i NQO1

Ostatnie badania epidemiologiczne ponownie rozpaliły stare kontrowersje i pojawiają się opinie, czy nadmierne wydzielanie śluzu ma kluczowe znaczenie w etiologii chorób dróg oddechowych. U pacjentów z astmą, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) i mukowiscydozą nadmierne wydzielanie śluzu jest obecnie uważane za czynnik ryzyka zwiększonej zachorowalności. Drażniący i nabłonkowy wpływ O3, głównego składnika miejskiego smogu, na drogi oddechowe, a w szczególności na komórki wydzielnicze typu mucyny i/lub interakcję z fizjologią nabłonka, nie został dokładnie zbadany, a w najlepszym razie tylko powierzchownie, w żywy. Niedawno wykazaliśmy u genetycznie zróżnicowanych myszy wsobnych, że indukowane przez O3 zapalenie płuc i regulacja w górę wydzielania mucyny płucnej i klirensu śluzowo-rzęskowego dróg oddechowych są zależne od czynnika gospodarza. Wyniki te są zgodne w sensie translacyjnym z naszymi ocenami u ludzi, gdzie ekspozycja na O3 prowadzi do zmian w klirensie śluzowo-rzęskowym i uwalnianiu mediatora (ów) zdolnego do zwiększenia syntezy i wydzielania białka mucyny in vitro. Co ważne, dodatkowe obserwacje przeprowadzone przez nas w zdrowej kohorcie niepalących ludzi (n = 135) pokazują, że homozygotyczny genotyp dla polimorfizmu pojedynczego nukleotydu enzymu oksydoreduktazy chinonowej, NQO1, chroni przed ostrym działaniem drażniącym na przepływ powietrza, który wystąpić przy narażeniu na poziomy O3 w otoczeniu. Stwierdziliśmy również, że NQO1 może modulować syntezę białek mucyny przez komórki nabłonka dróg oddechowych in vitro; oraz w związku z zależnością od czynnika gospodarza, że ​​NQO1 jest różnie wyrażany w modelach myszy podatnych i opornych na O3. Jako roboczą globalną hipotezę proponujemy, że ekspozycja na O3 przez podatnych ludzi aktywuje NQO1, generuje reaktywne metabolity tlenu i prowadzi do wzrostu ekspresji mRNA MUC5AC i produkcji mucyn przez komórki nabłonka dróg oddechowych. Cykl ten jest ponownie inicjowany, gdy neutrofilia dróg oddechowych wywołana przez O3 prowadzi do ponownej aktywacji NQO1 przez elastazę neutrofilową, co prowadzi do ekspresji i wydzielania mucyn, zaburzenia klirensu śluzowo-rzęskowego i zmniejszenia czynności płuc. Proponowane są badania modeli myszy reprezentowanych przez szczep wrażliwy na O3, model nadmiernego wydzielania mucyny płucnej i model z niedoborem NQO1 oraz jednoczesne z badaniami translacyjnymi na ludziach, którzy są genetycznie segregowani między typem dzikim (wystarczający NQO1) a polimorfizmem pojedynczego nukleotydu związanym z Niedobór NQO1. Plan badań jest pierwszym krokiem w kierunku ostatecznego powiązania między wszechobecnym zanieczyszczeniem powietrza w miastach a czynnikami genetycznymi, które regulują nadmierne wydzielanie śluzu w drogach oddechowych wywołane przez utleniacze.