Hypersekretion des Lungenschleims und NQO1

Jüngste epidemiologische Studien haben eine alte Kontroverse neu entfacht und es bilden sich Meinungen darüber, ob eine übermäßige Schleimsekretion für die Ätiologie von Atemwegserkrankungen von entscheidender Bedeutung ist. Bei Patienten mit Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Mukoviszidose gilt die übermäßige Schleimsekretion mittlerweile als Risikofaktor für eine erhöhte Morbidität. Die reizenden und epithelialen Membranwirkungen von O3, einem Hauptbestandteil des städtischen Smogs, auf die Atemwege und insbesondere auf sekretorische Zellen vom Mucin-Typ und/oder die Wechselwirkung mit der Epithelphysiologie wurden bisher nicht eingehend und bestenfalls nur oberflächlich untersucht vivo. Wir haben kürzlich an genetisch vielfältigen Inzuchtmäusen gezeigt, dass O3-induzierte Lungenentzündung und eine Hochregulierung der Lungenmuzinsekretion sowie der mukoziliären Clearance der Atemwege vom Wirtsfaktor abhängig sind. Diese Ergebnisse stimmen translatorisch mit unseren Untersuchungen beim Menschen überein, wo die O3-Exposition zu Veränderungen der mukoziliären Clearance und der Freisetzung eines oder mehrerer Mediatoren führt, die in der Lage sind, die Mucin-Proteinsynthese und -Sekretion in vitro zu steigern. Wichtige zusätzliche Beobachtungen von uns in einer gesunden Kohorte von Nichtrauchern (n=135) zeigen, dass ein homozygoter Genotyp für einen Einzelnukleotid-Polymorphismus des Chinonoxidoreduktase-Enzyms NQO1 vor den akuten Reizwirkungen auf den Luftstrom schützt treten bei Exposition gegenüber O3-Konzentrationen in der Umgebung auf. Wir haben auch herausgefunden, dass NQO1 die Synthese von Mucinproteinen durch Atemwegsepithelzellen in vitro modulieren kann; und im Zusammenhang mit der Wirtsfaktorabhängigkeit, dass NQO1 in Mäusemodellen, die für O3 anfällig und resistent sind, unterschiedlich exprimiert wird. Als funktionierende globale Hypothese schlagen wir vor, dass die O3-Exposition bei anfälligen Menschen NQO1 aktiviert, reaktive Sauerstoffmetaboliten erzeugt und zu einer Erhöhung der MUC5AC-mRNA-Expression und der Produktion von Muzinen durch Atemwegsepithelzellen führt. Dieser Zyklus wird erneut initiiert, wenn eine O3-induzierte Atemwegsneutrophilie zur Reaktivierung von NQO1 durch neutrophile Elastase führt, was zur Expression und Sekretion von Mucinen, einer gestörten mukoziliären Clearance und einer verminderten Lungenfunktion führt. Es werden Untersuchungen für Mäusemodelle vorgeschlagen, die durch einen O3-anfälligen Stamm, ein Lungenmucin-Hypersekretionsmodell und ein NQO1-defizientes Modell dargestellt werden, und gleichzeitig mit translationalen Studien an Menschen, die genetisch zwischen Wildtyp (NQO1 ausreichend) und einem damit verbundenen Einzelnukleotidpolymorphismus getrennt sind NQO1-Mangel. Der Forschungsplan ist der erste Schritt hin zu einer endgültigen Verbindung zwischen einem allgegenwärtigen städtischen Luftschadstoff und genetischen Faktoren, die die durch Oxidationsmittel verursachte Hypersekretion von Schleim in den Atemwegen regulieren.