Hypersekrece plicního hlenu a NQO1

Nedávné epidemiologické studie znovu rozdmýchaly starou polemiku a objevují se názory, zda je hypersekrece hlenu klíčová v etiologii onemocnění dýchacích cest. U pacientů s astmatem, chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a cystickou fibrózou je nyní hypersekrece hlenu považována za rizikový faktor zvýšené morbidity. Dráždivé a epiteliální membránové účinky O3, hlavní složky městského smogu, na dýchací cesty, a zejména na sekreční buňky mucinového typu a/nebo interakce s epiteliální fyziologií, nebyly důkladně prozkoumány, v nejlepším případě pouze povrchově. vivo. Nedávno jsme prokázali na geneticky odlišných inbredních myších, že O3-indukovaný plicní zánět a up-regulace sekrece plicního mucinu a mukociliární clearance dýchacích cest jsou závislé na hostitelském faktoru. Tyto výsledky se translačně shodují s našimi hodnoceními u lidí, kde expozice O3 vede ke změnám v mukociliární clearance a uvolňování mediátoru (mediátorů) schopného zvýšit syntézu a sekreci mucinového proteinu in vitro. Důležitá další pozorování, která jsme provedli u zdravé kohorty nekuřáckých lidských subjektů (n=135) prokazují, že homozygotický genotyp pro jednonukleotidový polymorfismus enzymu chinonoxidoreduktázy, NQO1, chrání před akutními dráždivými účinky na proudění vzduchu, které dojít při expozici okolním hladinám O3. Také jsme zjistili, že NQ01 může modulovat syntézu mucinových proteinů epiteliálními buňkami dýchacích cest in vitro; a v souvislosti se závislostí na hostitelském faktoru, že NQO1 je rozdílně exprimován v myších modelech citlivých a rezistentních na O3. Jako fungující globální hypotézu navrhujeme, že expozice O3 u citlivých lidí aktivuje NQO1, vytváří reaktivní metabolity kyslíku a vede ke zvýšení exprese mRNA MUC5AC a produkci mucinů epiteliálními buňkami dýchacích cest. Tento cyklus je znovu zahájen, když O3-indukovaná neutrofilie dýchacích cest vede k reaktivaci NQO1 neutrofilní elastázou, což vede k expresi a sekreci mucinů, poruchám mukociliární clearance a snížené plicní funkci. Vyšetření jsou navržena pro myší modely reprezentované kmenem citlivým na O3, modelem hypersekrece plicního mucinu a modelem s deficitem NQO1 a současně s translačními studiemi u lidí, které jsou geneticky segregovány mezi divoký typ (dostatek NQO1) a polymorfismus jednoho nukleotidu spojený s Nedostatek NQO1. Výzkumný plán je prvním krokem k definitivnímu spojení mezi všudypřítomnou látkou znečišťující ovzduší ve městech a genetickými faktory, které regulují oxidanty indukovanou hypersekreci hlenu v dýchacích cestách.