肺粘液分泌过多和 NQO1

最近的流行病学研究重新点燃了一个古老的争论，关于粘液分泌过多是否在气道疾病的病因学中至关重要的观点正在形成。 对于患有哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD) 和囊性纤维化的患者，粘液分泌过多现在被认为是增加发病率的危险因素。 O3（城市烟雾的主要成分）对气道的刺激性和上皮膜效应，特别是对粘蛋白型分泌细胞和/或与上皮生理学的相互作用，尚未得到积极研究，充其量只是表面上的研究，在体内。 我们最近在遗传多样的近交系小鼠中证明，O3 诱导的肺部炎症和肺粘蛋白分泌的上调和气道粘膜纤毛清除是宿主因素依赖性的。 这些结果与我们在人体中的评估在翻译上相匹配，其中 O3 暴露导致粘液纤毛清除的改变，以及能够增加粘蛋白合成和体外分泌的介质的释放。 重要的是，我们在一组健康的非吸烟人类受试者 (n=135) 中进行的额外观察表明，醌氧化还原酶 NQO1 的单核苷酸多态性的纯合基因型可防止对气流的急性刺激作用暴露于环境中的 O3 水平时发生。 我们还发现 NQO1 可以在体外调节气道上皮细胞粘蛋白的合成；并且与宿主因素依赖性相关，NQO1 在对 O3 敏感和抗性的小鼠模型中差异表达。 作为一个有效的全球假设，我们提出易感人群暴露于 O3 会激活 NQO1，产生活性氧代谢物并导致 MUC5AC mRNA 表达增加和气道上皮细胞产生粘蛋白。 当 O3 诱导的气道中性粒细胞增多时，该循环重新启动，导致中性粒细胞弹性蛋白酶重新激活 NQO1，导致粘蛋白的表达和分泌、粘液纤毛清除紊乱和肺功能下降。 建议对以 O3 易感品系、肺粘蛋白分泌过多模型和 NQO1 缺陷模型为代表的小鼠模型进行研究，并同时进行人类的转化研究，这些研究在野生型（NQO1 足够）和单核苷酸多态性之间进行遗传分离NQO1 缺陷。 该研究计划是确定无处不在的城市空气污染物与调节氧化剂引起的气道粘液分泌过多的遗传因素之间的明确联系的第一步。