薬物間相互作用 - 3 アーム - カルボプラチン/パクリタキセル、ダカルバジン

アクティブコンパレータ：アームA

薬：イピリムマブ

溶液、静脈内、10mg/kg、導入期は3週間ごと、導入期は4回まで、48週間

他の名前：

• BMS-734016
• MDX-010

薬：カルボプラチン

溶液、静脈内、濃度時間曲線下面積 = 6、導入期では 3 週間ごと、導入期では 8 回まで、48 週間

他の名前：

• BMY-26575
• パラプラチン

薬：パクリタキセル

溶液、静脈内、175 mg/m2、導入期に 3 週間ごと、導入期に 8 回まで、48 週間

他の名前：

• タキソール
• BMS-181339

アクティブコンパレータ：アームB

薬：イピリムマブ

溶液、静脈内、10mg/kg、導入期は3週間ごと、導入期は4回まで、48週間

他の名前：

• BMS-734016
• MDX-010

薬：ダカルバジン

溶液、静脈内、850 mg/m2、導入期は 3 週間ごと、導入期は 8 回まで、48 週間

アクティブコンパレータ：アームC

薬：イピリムマブ

溶液、静脈内、10mg/kg、導入期は3週間ごと、導入期は4回まで、48週間

他の名前：

• BMS-734016
• MDX-010

薬物動態パラメーター イピリムマブ、パクリタキセル、ダカルバジン、およびダカルバジンの活性代謝物、5-アミノイミダゾール-4カルボキサミド (AIC) の最大観察血清濃度 (Cmax) - 薬物動態分析集団

Cmax = 1 ミリリットルあたりのマイクログラム (μg/mL): イピリムマブ (43 日目) およびパクリタキセル、ダカルバジン、および AIC (1、43 日目) の時間に対する薬物濃度。 Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) による血漿からのイピリムマブの測定;定量下限 (LLOQ) = 0.8 μg/mL;定量上限(ULOQ)=25.6 μg/mL; 43 日目 = 投与前 0 時間 (h)、投与後 1.5、4.0、24、72、168、336、504 時間。 162 日目から 12 週間ごと (1 日目と 22 日目 = 0 時間)。 液体クロマトグラフィータンデム質量分析 (LC/MS/MS) 検出を使用して決定されたパクリタキセル。 LLOQ = 10 ナノグラム/ミリリットル (ng/mL); ULOQ = 5000 ng/mL; １日目および４３日目＝投与前０時間、投与後１．５、３．０、３．５、５、５、９．５、２４、４８時間。 ダカルバジン (DTIC) および AIC は、液体クロマトグラフィー大気圧イオン化 (API) タンデム質量分析 (LC-API/MS/MS) 検出を使用して血漿から決定されました。ダカルバジンの LLOQ=10.0 ng/mL; ULOQ = 5000 ng/mL; AIC LLOQ=0.05 μg/mL; ULOQ = 25.0 μg/mL; 1日目：投与前0時間、投与後1、1.5、2.5、3.5、5.5、9.5、24時間。

濃度時間曲線下面積 (AUC) イピリムマブの時間ゼロから 21 日間 [AUC(0-21d)] およびパクリタキセル、ダカルバジンおよび活性代謝物 AIC の時間ゼロを無限大に外挿した AUC [AUC(INF)] - 薬物動態分析人口

AUC = 1 mL あたりのマイクログラム * 時間 (h) (μg * h/mL): イピリムマブ (43 日目のみ) およびパクリタキセル、ダカルバジン、および AIC (1 日目、43 日目) の時間に対する薬物濃度から導き出されます。 血漿ELISAから決定されたイピ​​リムマブ。 LLOQ=0.8 μg/mL; ULOQ = 25.6 μg/mL; ４３日目のサンプル時間＝投与前０時間（ｈ）、投与後１．５、４．０、２４、７２、１６８、３３６、５０４時間。 162 日目から 12 週間ごとに (1 日目と 22 日目 = 0 時間)。 LC/MS/MS 検出を使用して血漿からパクリタキセルを測定。 LLOQ = 10 ナノグラム/ミリリットル (ng/mL); ULOQ = 5000 ng/mL;サンプル時間 1 日目および 43 日目 = 投与前 0 時間、投与後 1.5、3.0、3.5、5、5、9.5、24、48 時間。 ダカルバジン (DTIC) および AIC は、液体クロマトグラフィー API タンデム質量分析 (LC-API/MS/MS) 検出を使用して血漿から決定されました。ダカルバジンの LLOQ=10.0 ng/mL; ULOQ = 5000 ng/mL; AIC LLOQ=0.05 μg/mL; ULOQ = 25.0 μg/mL;サンプル時間 1 日目：投与前 0 時間、投与後 1、1.5、2.5、3.5、5.5、9.5、24 時間。

イピリムマブ、パクリタキセル、ダカルバジン、および活性代謝物 AIC の最大観測濃度 (Tmax) の時間の薬物動態パラメーター - 薬物動態分析母集団

時間単位で報告された Tmax (h): イピリムマブ (43 日目のみ) およびパクリタキセル、ダカルバジン、および AIC (1、43 日目) の時間に対する薬物濃度から導出。 血漿ELISAから決定されたイピ​​リムマブ。 LLOQ=0.8 μg/mL; ULOQ = 25.6 μg/mL; ４３日目のサンプル時間＝投与前０時間（ｈ）、投与後１．５、４．０、２４、７２、１６８、３３６、５０４時間。 162 日目から 12 週間ごとに (1 日目と 22 日目 = 0 時間)。 LC/MS/MS 検出を使用して血漿からパクリタキセルを測定。 LLOQ = 10 ナノグラム/ミリリットル (ng/mL); ULOQ = 5000 ng/mL;サンプル時間 1 日目および 43 日目 = 投与前 0 時間、投与後 1.5、3.0、3.5、5、5、9.5、24、48 時間。 ダカルバジン (DTIC) および AIC は、液体クロマトグラフィー API タンデム質量分析 (LC-API/MS/MS) 検出を使用して血漿から決定されました。ダカルバジンの LLOQ=10.0 ng/mL; ULOQ = 5000 ng/mL; AIC LLOQ=0.05 μg/mL; ULOQ = 25.0 μg/mL;サンプル時間 1 日目：投与 0 時間前、投与 1、1.5、2.5、3.5、5.5、9.5、24 時間後..

イピリムマブ、パクリタキセル、ダカルバジン、および活性代謝物 AIC の終末消失半減期 (T-HALF) の薬物動態パラメーター - 薬物動態解析母集団

時間 (h) で報告される T(HALF): イピリムマブ (43 日目のみ) およびパクリタキセル、ダカルバジン、および AIC (1 日目、43 日目) の時間に対する薬物濃度から導出。 血漿ELISAから決定されたイピ​​リムマブ。 LLOQ=0.8 μg/mL; ULOQ = 25.6 μg/mL; ４３日目のサンプル時間＝投与前０時間（ｈ）、投与後１．５、４．０、２４、７２、１６８、３３６、５０４時間。 162 日目から 12 週間ごとに (1 日目と 22 日目 = 0 時間)。 LC/MS/MS 検出を使用して血漿からパクリタキセルを測定。 LLOQ = 10 ナノグラム/ミリリットル (ng/mL); ULOQ = 5000 ng/mL;サンプル時間 1 日目および 43 日目 = 投与前 0 時間、投与後 1.5、3.0、3.5、5、5、9.5、24、48 時間。 ダカルバジン (DTIC) および AIC は、液体クロマトグラフィー API タンデム質量分析 (LC-API/MS/MS) 検出を使用して血漿から決定されました。ダカルバジンの LLOQ=10.0 ng/mL; ULOQ = 5000 ng/mL; AIC LLOQ=0.05 μg/mL; ULOQ = 25.0 μg/mL;サンプル時間 1 日目：投与前 0 時間、投与後 1、1.5、2.5、3.5、5.5、9.5、24 時間。

イピリムマブ、パクリタキセル、ダカルバジン、および活性代謝物 AIC のクリアランスの薬物動態パラメーター (CLT) - 薬物動態解析母集団

ミリリットル/時間 (mL/h) で報告される CLT: イピリムマブ (43 日目のみ) およびパクリタキセル、ダカルバジン、および AIC (1 日目、43 日目) の時間に対する薬物濃度から導出。 血漿ELISAから決定されたイピ​​リムマブ。 LLOQ=0.8 μg/mL; ULOQ = 25.6 μg/mL; ４３日目のサンプル時間＝投与前０時間（ｈ）、投与後１．５、４．０、２４、７２、１６８、３３６、５０４時間。 162 日目から 12 週間ごとに (1 日目と 22 日目 = 0 時間)。 LC/MS/MS 検出を使用して血漿からパクリタキセルを測定。 LLOQ = 10 ナノグラム/ミリリットル (ng/mL); ULOQ = 5000 ng/mL;サンプル時間 1 日目および 43 日目 = 投与前 0 時間、投与後 1.5、3.0、3.5、5、5、9.5、24、48 時間。 ダカルバジン (DTIC) および AIC は、液体クロマトグラフィー API タンデム質量分析 (LC-API/MS/MS) 検出を使用して血漿から決定されました。ダカルバジンの LLOQ=10.0 ng/mL; ULOQ = 5000 ng/mL; AIC LLOQ=0.05 μg/mL; ULOQ = 25.0 μg/mL;サンプル時間 1 日目：投与 0 時間前、投与 1、1.5、2.5、3.5、5.5、9.5、24 時間後..

イピリムマブ、パクリタキセル、ダカルバジン、および活性代謝物 AIC の定常状態での薬物動態パラメータ分布体積 (Vss) - 薬物動態解析母集団

リットル (L) で報告された Vss: イピリムマブ (43 日目のみ) およびパクリタキセル、ダカルバジン、および AIC (1 日目、43 日目) の時間に対する薬物濃度から導出。 血漿ELISAから決定されたイピ​​リムマブ。 LLOQ=0.8 μg/mL; ULOQ = 25.6 μg/mL; ４３日目のサンプル時間＝投与前０時間（ｈ）、投与後１．５、４．０、２４、７２、１６８、３３６、５０４時間。 162 日目から 12 週間ごとに (1 日目と 22 日目 = 0 時間)。 LC/MS/MS 検出を使用して血漿からパクリタキセルを測定。 LLOQ = 10 ナノグラム/ミリリットル (ng/mL); ULOQ = 5000 ng/mL;サンプル時間 1 日目および 43 日目 = 投与前 0 時間、投与後 1.5、3.0、3.5、5、5、9.5、24、48 時間。 ダカルバジン (DTIC) および AIC は、液体クロマトグラフィー API タンデム質量分析 (LC-API/MS/MS) 検出を使用して血漿から決定されました。ダカルバジンの LLOQ=10.0 ng/mL; ULOQ = 5000 ng/mL; AIC LLOQ=0.05 μg/mL; ULOQ = 25.0 μg/mL;サンプル時間 1 日目：投与前 0 時間、投与後 1、1.5、2.5、3.5、5.5、9.5、24 時間。

修正された世界保健機関 (mWHO) の基準に基づいた最良の総合反応カテゴリの参加者数 - すべての治療参加者

身体検査と通常の解剖学的画像検査による抗腫瘍活性の評価は 12 週目に、確認用の画像検査は 16、20、24 週目に行われました。 切除された指標または新しい病変を持つ参加者は、疾患が進行していると見なされました。 完全奏効（CR）：すべての指標病変が完全に消失。部分奏効（PR）：完全奏効がない場合、ベースラインと比較して、すべての指標病変の 2 つの最大垂直直径の積の合計が 50% 以上減少する。安定疾患（SD）：進行性疾患がない場合、完全奏効または部分奏効の基準を満たしていません。 少なくとも 4 週間後に確認されなかった PR または CR を持つ参加者は、新しい原発病変がない限り、SD として採点されます。進行性疾患: すべての指標病変の積の合計および/または新しい病変の出現が少なくとも 25% 増加。 不明 = 参加者の全体的な反応は不明です。

免疫関連 (ir) 反応基準 (RC) に基づく最良の総合反応カテゴリの参加者数 - すべての治療参加者

評価: 12、16、20、および 24 週目。 切除された指標または新しい病変を持つ参加者は、疾患が進行していると考えられます。 免疫関連 (ir) 反応基準 (irRC) は、イピリムマブの臨床経験を反映した mWHO 基準のさらなる修正を表しており、進行後、代替の抗がん療法を介入することなく参加者に客観的かつ永続的な反応 (mWHO による) が観察されました。 免疫関連（ir）完全奏効（irCR）：すべての指標病変が完全に消失。 ir部分奏効（irPR）：ベースラインと比較して、irCRがない場合、すべての指標およびすべての新しい測定可能な病変の2つの最大の垂直直径の積の合計が50％以上減少する; ir Stable Disease (irSD): 進行性疾患 (PD) がない場合、irCR または irPR の基準を満たさない。 ir PD: 最下点での製品直径 (SPD) の合計と比較して、腫瘍量が少なくとも 25% 増加。 ir Unknown = 参加者の全体的な反応が不明。

MWHO基準を使用した治療および疾病管理に対する客観的反応を示した参加者の数-すべての無作為化された参加者

治療に対する客観的な反応を示した参加者の数は、安定した疾患 (SD) の最良の全体的な反応 (BOR) を示した参加者を除外しました。 疾患管理とは、治療中に疾患が進行しないことです。 参加者は、切除された指標病変または新しい病変がない場合に CR、PR、または SD の BOR を有していた場合、疾病管理を達成したと見なされ、参加者は治療に対して客観的な反応を示したと見なされました。切除された指標病変または新しい病変がない場合のCRまたはPRのBOR。

1日目から48週目までの有害事象、重篤な有害事象、死亡、および有害事象による中止の参加者数 - すべての治療集団

有害事象 (AE) および重篤な AE (SAE) は、国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準バージョン 3.0 を使用して等級付けされました。 第 48 週のデータベース ロックは 2010 年 7 月 27 日でした。

各公称イピリムマブ導入用量および導入期間終了時の平均絶対リンパ球数 (ALC) - 薬力学的集団

リンパ球の絶対数は、任意の治験薬による最初の治療の 28 日前から導入投与期間の終了まで、通常の血液学パネルから得られ、数 * 10^3 細胞/マイクロリットル (x10^3 c/μL) として報告されました。 ）。

拡張期および収縮期血圧の 16 週および 48 週でのベースラインからの平均変化 - すべての治療集団

参加者が座っている間に血圧が得られ、水銀柱ミリメートル (mmHg) で測定されました。 導入段階では、投薬の 30 分前と、イピリムマブ注入中は 30 分ごとに血圧を収集しました。 起立性血圧は、臨床的に必要な場合に測定されました (たとえば、参加者が立ちくらみ、めまい、失神を経験していた)。 導入期では 1、4、7、10、13、16、19、および 22 週に、維持期では 24、36、および 48 週に血圧を記録しました。

16 週および 48 週での脈拍数のベースラインからの平均変化 - すべての治療集団

参加者が座っている間に脈拍数が取得され、1 分あたりの拍数 (bpm) で測定されました。 導入段階では、投与の 30 分前とイピリムマブ注入中は 30 分ごとに脈拍数を収集しました。 脈拍数は、導入段階では 1、4、7、10、13、16、19、および 22 週に、維持段階では 24、36、および 48 週に記録されました。

16 週および 48 週での呼吸数のベースラインからの平均変化 - すべての治療集団

参加者が座っている間に呼吸数を取得し、1 分あたりの呼吸数 (bpm) で測定しました。 導入期では、投与の 30 分前とイピリムマブ注入中は 30 分ごとに呼吸数を収集しました。 呼吸数は、導入期では 1、4、7、10、13、16、19、および 22 週に、維持期では 24、36、および 48 週に記録されました。

16週および48週での体温の平均ベースライン変化 - すべての治療集団

参加者が座っている間に温度が取得され、華氏 (F) で測定されました。 導入段階では、このバイタル サインを投与の 30 分前に収集し、イピリムマブの注入中は 30 分ごとに収集しました。 体温は、導入段階では 1、4、7、10、13、16、19、および 22 週目に、維持段階では 24、36、および 48 週目に記録されました。

ヘモグロビンの最悪共通用語基準（CTC）グレードによるベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者の数-すべての治療を受けた集団

ヘモグロビンはグラム/デシリットル (g/dL) で測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 グレード (1): 10.0 - 正常 (LLN) の下限未満 (<);グレード (2): 8.0 - < 10.0;グレード (3): 6.5 - < 8.0;グレード (4): < 6.5

白血球の最悪共通用語基準（CTC）グレードによるベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者の数-すべての治療集団

白血球は、マイクロリットルあたり *10^3 細胞 (c/μL) として測定されます。 National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) バージョン (v) 3.0 を使用してグレードを決定しました。 グレード (1): 3.0 - < LLN;グレード (2): 2.0 - < 3.0;グレード (3): 1.0 - < 2.0;グレード (4): < 1.0。

リンパ球の最悪共通用語基準（CTC）グレードによるベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者の数-すべての治療集団

リンパ球 (絶対) は、*10^3 細胞/マイクロリットル (c/μL) として測定されました。 National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) バージョン (v) 3.0 を使用してグレードを決定しました。 グレード (1): 0.8 - < 1.5;グレード (2): 0.5 - < 0.8;グレード (3): 0.2 - < 0.5;グレード (4): < 0.2

好中球の最悪の CTC グレードごとのベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者の数 - すべての治療を受けた集団

好中球 (絶対) は、*10^3 細胞/マイクロリットル (c/μL) として測定されます。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 グレード (1): 1.5 - < 2.0;グレード (2): 1.0 - < 1.5;グレード (3): 0.5 - < 1.0;グレード (4): < 0.5

好中球プラスバンドの最悪のCTCグレードによるベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者の数-すべての治療を受けた集団

好中球とバンド (絶対) は、1 マイクロリットルあたり *10^3 細胞 (c/μL) として測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 グレード (1): 1.5 - < 2.0;グレード (2): 1.0 - < 1.5;グレード (3): 0.5 - < 1.0;グレード (4): < 0.5。

血小板数の最悪の CTC グレードごとのベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者の数 - すべての治療を受けた集団

血小板は、*10^9 細胞/リットル (c/L) として測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 グレード (1): 75.0 - < LLN;グレード (2): 50.0 - < 75.0; グレード (3): 25.0 - < 50.0; グレード (4): < 25.0。

アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の最悪のCTCグレードによるベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者の数-すべての治療を受けた集団

ALT は、1 リットルあたりの単位 (U/L) として測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 GRADE (1): > 1.0 - 2.5 * 正常値の上限 (ULN);グレード (2): > 2.5 - 5.0 * ULN;グレード (3): > 5.0 - 20.0 * ULN;グレード (4): > 20.0 * ULN。

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の最悪のCTCグレードによるベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者の数-すべての治療を受けた集団

AST は、1 リットルあたりの単位 (U/L) として測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 GRADE (1): > 1.0 - 2.5 * 正常値の上限 (ULN);グレード (2): > 2.5 - 5.0 * ULN;グレード (3): > 5.0 - 20.0 * ULN;グレード (4): > 20.0 * ULN。

アルブミンの最悪の CTC グレードごとのベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者の数 - すべての治療を受けた集団

アルブミンはグラム/デシリットル (g/dL) で測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 グレード (1): < LLN - 3.0;グレード (2): < 3.0 - 2.0;グレード (3): < 2.0 g/dL。

アルカリホスファターゼの最悪の CTC グレードによるベースラインからの毒性変化を伴う治療の参加者数 - すべての治療集団

アルカリホスファターゼは、1 リットルあたりの単位 (U/L) として測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 GRADE (1): > 1.0 - 2.5 * 正常値の上限 (ULN);グレード (2): > 2.5 - 5.0 * ULN;グレード (3): > 5.0 - 20.0 * ULN;グレード (4): > 20.0 * ULN。

総ビリルビンの最悪の CTC グレードごとのベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者の数 - すべての治療を受けた集団

総ビリルビンはミリグラム/デシリットル (mg/dL) として測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 GRADE (1): > 1.0 - 1.5 * 正常値の上限 (ULN);グレード (2): > 1.5 - 3.0 * ULN;グレード (3): > 3.0 - 10.0 * ULN;グレード (4): > 10.0 * ULN。

ベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者数、血清カリウム (高) の最悪の CTC グレード別 - すべての治療集団

血清カリウムは、1リットルあたりのミリ当量（mEq/L）として測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 グレード (1): 3.0 - < LLN または > ULN - 5.5;;グレード (2): > 5.5 - 6.0;グレード (3): 2.5 - < 3.0 > 6.0 - 7.0;グレード (4): < 2.5 mEq/L。

ベースラインからの毒性変化を伴う治療参加者数、総アミラーゼの最悪のCTCグレード別 - すべての治療集団

アミラーゼは、1 リットルあたりの単位 (U/L) として測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 GRADE (1): > 1.0 - 1.5 * 正常値の上限 (ULN);グレード (2): > 1.5 - 2.0 * ULN;グレード (3): > 2.0 - 5.0 * ULN;グレード (4): > 5.0 * ULN。

ベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者数、合計カルシウムの最悪の CTC グレード別 (高) - すべての治療集団

総カルシウムはミリグラム/デシリットル (mg/dL) として測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 グレード (1): 8.0 - < LLN または > ULN - 11.5;グレード (2): 7.0 - < 8.0 > 11.5 - 12.5;グレード (3): 6.0 - < 7.0 > 12.5 - 13.5;グレード (4): < 6.0 > 13.5 mg/dL。

総リパーゼの最悪の CTC グレードごとのベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者の数 - すべての治療集団

総リパーゼ (比濁アッセイで測定) は、1 リットルあたりの単位 (U/L) として測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 グレード (1): > 1.0 - 1.5 * ULN;グレード (2): > 1.5 - 2.0 * ULN;グレード (3): > 2.0 - 5.0 * ULN;グレード (4): > 5.0 X ULN。

尿酸の最悪の CTC グレードごとのベースラインからの毒性変化を伴う治療中の参加者の数 - すべての治療を受けた集団

尿酸は、ミリグラム/デシリットル (mg/dL) として測定されました。 国立がん研究所共通用語基準 (CTC) v3.0 を使用してグレードを決定しました。 グレード (1): > 1.0 * ULN - 10.0;グレード (4): > 10.0 mg/dL。