Interakcja lek-lek - 3 Ramię - Karboplatyna/Paklitaksel, Dakarbazyna

Aktywny komparator: Ramię A

Lek: Ipilimumab

Roztwór dożylny, 10 mg/kg, co 3 tygodnie w fazie indukcji, do 4 dawek w fazie indukcji, 48 tygodni

Inne nazwy:

• BMS-734016
• MDX-010

Lek: Karboplatyna

Roztwór dożylny, pole pod krzywą stężenia w czasie = 6, co 3 tygodnie w fazie indukcji, do 8 dawek w fazie indukcji, 48 tygodni

Inne nazwy:

• BMY-26575
• PARAPLATYNA

Lek: Paklitaksel

Roztwór dożylny, 175 mg/m2, co 3 tygodnie w fazie indukcji, do 8 dawek w fazie indukcji, 48 tygodni

Inne nazwy:

• TAKOL
• BMS-181339

Aktywny komparator: Ramię B

Lek: Ipilimumab

Roztwór dożylny, 10 mg/kg, co 3 tygodnie w fazie indukcji, do 4 dawek w fazie indukcji, 48 tygodni

Inne nazwy:

• BMS-734016
• MDX-010

Lek: Dakarbazyna

Roztwór dożylny, 850 mg/m2, co 3 tygodnie w fazie indukcji, do 8 dawek w fazie indukcji, 48 tygodni

Aktywny komparator: Ramię C

Lek: Ipilimumab

Roztwór dożylny, 10 mg/kg, co 3 tygodnie w fazie indukcji, do 4 dawek w fazie indukcji, 48 tygodni

Inne nazwy:

• BMS-734016
• MDX-010

Parametr farmakokinetyczny Maksymalne obserwowane stężenie w surowicy (Cmax) ipilimumabu, paklitakselu, dakarbazyny i aktywnego metabolitu dakarbazyny, 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC) — analiza farmakokinetyczna populacja

Cmax = mikrogramy na mililitr (µg/ml): stężenie leku w funkcji czasu dla ipilimumabu (dzień 43) i paklitakselu, dakarbazyny i AIC (dzień 1, 43). Ipilimumab oznaczany w osoczu za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA); niższy poziom oznaczalności (LLOQ)=0,8 µg/ml; górna granica oznaczalności (ULOQ)=25,6 µg/ml; Dzień 43 = 0 godzina (godz.) przed podaniem dawki, 1,5, 4,0, 24, 72, 168, 336, 504 godz. po podaniu dawki; od dnia 162 co 12 tygodni (Dzień 1 i 22 = 0 godz.). paklitaksel oznaczano metodą chromatografii cieczowej z detekcją tandemową spektrometrią mas (LC/MS/MS); LLOQ=10 nanogramów na mililitr (ng/ml); ULOQ=5000 ng/ml; Dzień 1 i dzień 43 = 0 godzin przed podaniem dawki, 1,5, 3,0, 3,5, 5,5, 9,5, 24, 48 godzin po podaniu. Dakarbazyna (DTIC) i AIC oznaczane w osoczu za pomocą chromatografii cieczowej z jonizacją pod ciśnieniem atmosferycznym (API) z detekcją tandemową spektrometrią mas (LC-API/MS/MS); LLOQ dla dakarbazyny = 10,0 ng/ml; ULOQ=5000 ng/ml; AIC LLOQ=0,05 µg/ml; ULOQ=25,0 ug/ml; Dzień 1: 0 godzin przed podaniem dawki, 1, 1,5, 2,5, 3,5, 5,5, 9,5, 24 godziny po podaniu dawki.

Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) od czasu zerowego do 21 dni [AUC(0-21d)] dla ipilimumabu i AUC czasu zero ekstrapolowanego do nieskończoności [AUC(INF)] dla paklitakselu, dakarbazyny i aktywnego metabolitu AIC — analiza farmakokinetyczna Populacja

AUC=mikrogramy*godzina(h) na ml (µg*h/ml): wyliczone ze stężenia leku w funkcji czasu dla ipilimumabu (tylko dzień 43) i paklitakselu, dakarbazyny i AIC (dzień 1, 43). Ipilimumab określony na podstawie testu ELISA w osoczu; LLOQ=0,8 ug/ml; ULOQ=25,6 ug/ml; czasy pobierania próbek w dniu 43 = 0 godzina (godz.) przed podaniem dawki, 1,5, 4,0, 24, 72, 168, 336, 504 godz. po podaniu dawki; począwszy od dnia 162. co 12 tygodni (Dzień 1 i 22 = 0 godz.). paklitaksel określony w osoczu przy użyciu detekcji LC/MS/MS; LLOQ=10 nanogramów na mililitr (ng/ml); ULOQ=5000 ng/ml; czasy pobierania próbek Dzień 1 i Dzień 43 = 0 godz. przed podaniem dawki, 1,5, 3,0, 3,5, 5,5, 9,5, 24, 48 godz. po podaniu dawki. Dakarbazyna (DTIC) i AIC oznaczane w osoczu przy użyciu chromatografii cieczowej API z detekcją tandemową spektrometrią mas (LC-API/MS/MS); LLOQ dla dakarbazyny = 10,0 ng/ml; ULOQ=5000 ng/ml; AIC LLOQ=0,05 µg/ml; ULOQ=25,0 ug/ml; czasy pobierania próbek Dzień 1: 0 godz. przed podaniem dawki, 1, 1,5, 2,5, 3,5, 5,5, 9,5, 24 godz. po podaniu dawki.

Farmakokinetyczny parametr czasu osiągania maksymalnego obserwowanego stężenia (Tmax) dla ipilimumabu, paklitakselu, dakarbazyny i aktywnego metabolitu AIC — analiza farmakokinetyczna populacja

Tmax podawany w godzinach (h): wyliczony ze stężenia leku w funkcji czasu dla ipilimumabu (tylko dzień 43) i paklitakselu, dakarbazyny i AIC (dzień 1, 43). Ipilimumab określony na podstawie testu ELISA w osoczu; LLOQ=0,8 ug/ml; ULOQ=25,6 ug/ml; czasy pobierania próbek w dniu 43 = 0 godzina (godz.) przed podaniem dawki, 1,5, 4,0, 24, 72, 168, 336, 504 godz. po podaniu dawki; począwszy od dnia 162. co 12 tygodni (Dzień 1 i 22 = 0 godz.). paklitaksel określony w osoczu przy użyciu detekcji LC/MS/MS; LLOQ=10 nanogramów na mililitr (ng/ml); ULOQ=5000 ng/ml; czasy pobierania próbek Dzień 1 i Dzień 43 = 0 godz. przed podaniem dawki, 1,5, 3,0, 3,5, 5,5, 9,5, 24, 48 godz. po podaniu dawki. Dakarbazyna (DTIC) i AIC oznaczane w osoczu przy użyciu chromatografii cieczowej API z detekcją tandemową spektrometrią mas (LC-API/MS/MS); LLOQ dla dakarbazyny = 10,0 ng/ml; ULOQ=5000 ng/ml; AIC LLOQ=0,05 µg/ml; ULOQ=25,0 ug/ml; czasy pobierania próbek Dzień 1: 0 godz. przed podaniem dawki, 1, 1,5, 2,5, 3,5, 5,5, 9,5, 24 godz. po podaniu dawki.

Parametr farmakokinetyczny okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji (T-HALF) dla ipilimumabu, paklitakselu, dakarbazyny i aktywnego metabolitu AIC — populacja do analizy farmakokinetycznej

T(HALF) podane w godzinach (h): wyliczone ze stężenia leku w funkcji czasu dla ipilimumabu (tylko dzień 43) i paklitakselu, dakarbazyny i AIC (dzień 1, 43). Ipilimumab określony na podstawie testu ELISA w osoczu; LLOQ=0,8 ug/ml; ULOQ=25,6 ug/ml; czasy pobierania próbek w dniu 43 = 0 godzina (godz.) przed podaniem dawki, 1,5, 4,0, 24, 72, 168, 336, 504 godz. po podaniu dawki; począwszy od dnia 162. co 12 tygodni (Dzień 1 i 22 = 0 godz.). paklitaksel określony w osoczu przy użyciu detekcji LC/MS/MS; LLOQ=10 nanogramów na mililitr (ng/ml); ULOQ=5000 ng/ml; czasy pobierania próbek Dzień 1 i Dzień 43 = 0 godz. przed podaniem dawki, 1,5, 3,0, 3,5, 5,5, 9,5, 24, 48 godz. po podaniu dawki. Dakarbazyna (DTIC) i AIC oznaczane w osoczu przy użyciu chromatografii cieczowej API z detekcją tandemową spektrometrią mas (LC-API/MS/MS); LLOQ dla dakarbazyny = 10,0 ng/ml; ULOQ=5000 ng/ml; AIC LLOQ=0,05 µg/ml; ULOQ=25,0 ug/ml; czasy pobierania próbek Dzień 1: 0 godz. przed podaniem dawki, 1, 1,5, 2,5, 3,5, 5,5, 9,5, 24 godz. po podaniu dawki.

Farmakokinetyczny parametr klirensu (CLT) dla ipilimumabu, paklitakselu, dakarbazyny i aktywnego metabolitu AIC — populacja do analizy farmakokinetycznej

CLT wyrażona w mililitrach/godzinę (ml/h): na podstawie stężenia leku w funkcji czasu dla ipilimumabu (tylko dzień 43) i paklitakselu, dakarbazyny i AIC (dzień 1, 43). Ipilimumab określony na podstawie testu ELISA w osoczu; LLOQ=0,8 ug/ml; ULOQ=25,6 ug/ml; czasy pobierania próbek w dniu 43 = 0 godzina (godz.) przed podaniem dawki, 1,5, 4,0, 24, 72, 168, 336, 504 godz. po podaniu dawki; począwszy od dnia 162. co 12 tygodni (Dzień 1 i 22 = 0 godz.). paklitaksel określony w osoczu przy użyciu detekcji LC/MS/MS; LLOQ=10 nanogramów na mililitr (ng/ml); ULOQ=5000 ng/ml; czasy pobierania próbek Dzień 1 i Dzień 43 = 0 godz. przed podaniem dawki, 1,5, 3,0, 3,5, 5,5, 9,5, 24, 48 godz. po podaniu dawki. Dakarbazyna (DTIC) i AIC oznaczane w osoczu przy użyciu chromatografii cieczowej API z detekcją tandemową spektrometrią mas (LC-API/MS/MS); LLOQ dla dakarbazyny = 10,0 ng/ml; ULOQ=5000 ng/ml; AIC LLOQ=0,05 µg/ml; ULOQ=25,0 ug/ml; czasy pobierania próbek Dzień 1: 0 godz. przed podaniem dawki, 1, 1,5, 2,5, 3,5, 5,5, 9,5, 24 godz. po podaniu dawki.

Parametr farmakokinetyczny Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) dla ipilimumabu, paklitakselu, dakarbazyny i aktywnego metabolitu AIC — populacja do analizy farmakokinetycznej

Vss podano w litrach (l): obliczono na podstawie stężenia leku w funkcji czasu dla ipilimumabu (tylko dzień 43) i paklitakselu, dakarbazyny i AIC (dzień 1, 43). Ipilimumab określony na podstawie testu ELISA w osoczu; LLOQ=0,8 ug/ml; ULOQ=25,6 ug/ml; czasy pobierania próbek w dniu 43 = 0 godzina (godz.) przed podaniem dawki, 1,5, 4,0, 24, 72, 168, 336, 504 godz. po podaniu dawki; począwszy od dnia 162. co 12 tygodni (Dzień 1 i 22 = 0 godz.). paklitaksel określony w osoczu przy użyciu detekcji LC/MS/MS; LLOQ=10 nanogramów na mililitr (ng/ml); ULOQ=5000 ng/ml; czasy pobierania próbek Dzień 1 i Dzień 43 = 0 godz. przed podaniem dawki, 1,5, 3,0, 3,5, 5,5, 9,5, 24, 48 godz. po podaniu dawki. Dakarbazyna (DTIC) i AIC oznaczane w osoczu przy użyciu chromatografii cieczowej API z detekcją tandemową spektrometrią mas (LC-API/MS/MS); LLOQ dla dakarbazyny = 10,0 ng/ml; ULOQ=5000 ng/ml; AIC LLOQ=0,05 µg/ml; ULOQ=25,0 ug/ml; czasy pobierania próbek Dzień 1: 0 godz. przed podaniem dawki, 1, 1,5, 2,5, 3,5, 5,5, 9,5, 24 godz. po podaniu dawki.

Liczba uczestników w kategoriach najlepszej ogólnej odpowiedzi na podstawie zmodyfikowanych kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (mWHO) – wszyscy leczeni uczestnicy

Oceny aktywności przeciwnowotworowej na podstawie badania fizykalnego i rutynowego obrazowania anatomicznego przeprowadzono w 12. tygodniu, a obrazowanie potwierdzające w 16., 20. i 24. tygodniu. Uczestników z usuniętym indeksem lub nowymi zmianami uznano za postępujących w ich chorobie. Całkowita odpowiedź (CR): Całkowite zniknięcie wszystkich zmian wskaźnikowych; Odpowiedź częściowa (PR): Spadek, w stosunku do linii podstawowej, o 50% lub więcej sumy iloczynów dwóch największych prostopadłych średnic wszystkich zmian wskaźnikowych, przy braku całkowitej odpowiedzi; Choroba stabilna (SD): Nie spełnia kryteriów całkowitej lub częściowej odpowiedzi, przy braku progresji choroby. Uczestnicy z PR lub CR, których nie potwierdzono po co najmniej 4 tygodniach, są oceniani jako SD, chyba że mają nowe zmiany pierwotne; Choroba postępująca: co najmniej 25% wzrost sumy produktów wszystkich zmian wskaźnikowych i/lub pojawienie się jakichkolwiek nowych zmian chorobowych. Nieznana=ogólna odpowiedź uczestników nie była znana.

Liczba uczestników w kategoriach najlepszej ogólnej odpowiedzi w oparciu o kryteria odpowiedzi immunologicznej (ir) (RC) — wszyscy leczeni uczestnicy

Oceny: Tygodnie 12, 16, 20 i 24. Uczestnicy z usuniętym indeksem lub nowymi zmianami uznawani za postępujący w swojej chorobie. Kryteria odpowiedzi immunologicznej (irRC) reprezentują dalsze modyfikacje kryteriów mWHO odzwierciedlające doświadczenie kliniczne z ipilimumabem, w którym obserwowano obiektywne i trwałe odpowiedzi (zgodnie z mWHO) u uczestników po progresji i bez interwencyjnej alternatywnej terapii przeciwnowotworowej. Odpowiedź całkowita (ir) związana z odpornością (irCR): Całkowite zniknięcie wszystkich zmian wskaźnikowych; ir Częściowa odpowiedź (irPR): Spadek, w stosunku do linii podstawowej, o 50% lub więcej sumy iloczynów dwóch największych prostopadłych średnic wszystkich wskaźników i wszystkich nowych mierzalnych zmian, przy braku irCR; ir stabilna choroba (irSD): nie spełnia kryteriów irCR lub irPR, przy braku choroby postępującej (PD); ir PD: Co najmniej 25% wzrost obciążenia guzem w porównaniu do sumy średnic produktu (SPD) w nadir. ir Unknown=ogólna odpowiedź uczestników nie jest znana.

Liczba uczestników z obiektywną odpowiedzią na leczenie i kontrolę choroby na podstawie kryteriów mWHO – wszyscy uczestnicy zrandomizowani

Liczba uczestników z obiektywną odpowiedzią na leczenie wykluczyła uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią (BOR) na stabilną chorobę (SD). Kontrola choroby to brak progresji choroby podczas leczenia. Uznano, że uczestnik osiągnął kontrolę choroby, jeśli miał BOR CR, PR lub SD przy braku wyciętych zmian wskaźnikowych lub nowych zmian, podczas gdy uznano, że uczestnik uzyskał obiektywną odpowiedź na leczenie w przypadku BOR CR lub PR przy braku wyciętych zmian wskazujących lub nowych zmian.

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi, poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, zgonami i przerwaniem leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych od dnia 1. do tygodnia 48 — cała leczona populacja

Zdarzenia niepożądane (AE) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) zostały ocenione przy użyciu Common Terminology Criteria for Adverse events, National Cancer Institute (NCI) w wersji 3.0. Blokada bazy danych w 48. tygodniu miała miejsce 27 lipca 2010 r.

Średnia bezwzględna liczba limfocytów (ALC) przy każdej nominalnej dawce indukującej ipilimumabu i pod koniec okresu indukcji — populacja farmakodynamiczna

Bezwzględne liczby limfocytów uzyskano z rutynowych paneli hematologicznych od 28 dni przed pierwszym podaniem dowolnego badanego leku do końca okresu indukcyjnego dawkowania i podano jako liczbę*10^3 komórek na mikrolitr (x10^3 c/µl ).

Średnia zmiana rozkurczowego i skurczowego ciśnienia krwi od wartości początkowej w 16. i 48. tygodniu — cała leczona populacja

Ciśnienie krwi mierzono, gdy uczestnik siedział i mierzono je w milimetrach słupa rtęci (mmHg). Podczas fazy indukcji ciśnienie krwi mierzono 30 minut przed podaniem dawki i co 30 minut przez cały czas trwania wlewu ipilimumabu. Ortostatyczne ciśnienie krwi miało być mierzone, gdy było to wskazane klinicznie (na przykład uczestnik odczuwał zawroty głowy, zawroty głowy, omdlenia). Ciśnienia krwi rejestrowano w 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19 i 22 tygodniu podczas fazy indukcji oraz w 24, 36 i 48 tygodniu podczas fazy podtrzymującej.

Średnia zmiana częstości tętna od wartości początkowej w tygodniach 16 i 48 — cała populacja leczona

Tętno uzyskano, gdy uczestnik usiadł i zmierzono w uderzeniach na minutę (bpm). Podczas fazy indukcji częstość tętna zbierano 30 minut przed podaniem dawki i co 30 minut przez cały czas trwania wlewu ipilimumabu. Częstość tętna rejestrowano w tygodniach 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19 i 22 podczas fazy indukcji oraz w tygodniach 24, 36 i 48 podczas fazy podtrzymującej.

Średnia zmiana częstości oddechów w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniach 16 i 48 — cała leczona populacja

Częstość oddechów uzyskano, gdy uczestnik usiadł i zmierzono w oddechach na minutę (bpm). Podczas fazy indukcji częstość oddechów zbierano 30 minut przed podaniem dawki i co 30 minut przez cały czas trwania wlewu ipilimumabu. Częstość oddechów rejestrowano w tygodniach 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19 i 22 podczas fazy indukcji oraz w tygodniach 24, 36 i 48 podczas fazy podtrzymującej.

Średnia wyjściowa zmiana temperatury ciała w 16 i 48 tygodniu — cała leczona populacja

Temperaturę mierzono, gdy uczestnik siedział i mierzono ją w stopniach Fahrenheita (F). Podczas fazy indukcji tę czynność życiową zbierano 30 minut przed podaniem dawki i co 30 minut przez cały czas trwania wlewu ipilimumabu. Temperaturę rejestrowano w tygodniach 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19 i 22 podczas fazy indukcji oraz w tygodniach 24, 36 i 48 podczas fazy podtrzymującej.

Liczba uczestników leczonych ze zmianami toksyczności od wartości początkowej według najgorszego stopnia wspólnego kryterium terminologicznego (CTC) dla hemoglobiny – cała leczona populacja

Hemoglobinę mierzono w gramach na decylitr (g/dl). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. KLASA (1): 10,0 - poniżej (<) dolnej granicy normy (DGN); KLASA (2): 8,0 - < 10,0; KLASA (3): 6,5 - < 8,0; KLASA (4): < 6,5

Liczba uczestników leczonych ze zmianami toksyczności od wartości początkowej według najgorszego stopnia wspólnego kryterium terminologicznego (CTC) dla leukocytów – cała leczona populacja

Leukocyty mierzy się jako *10^3 komórek na mikrolitr (c/µl). Do określenia stopnia zastosowano National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) wersja (v) 3.0. KLASA (1): 3,0 - < DGN; KLASA (2): 2,0 - < 3,0; KLASA (3): 1,0 - < 2,0; KLASA (4): < 1,0.

Liczba uczestników leczonych ze zmianami toksyczności od wartości początkowej według najgorszego stopnia wspólnego kryterium terminologicznego (CTC) dla limfocytów – cała leczona populacja

Limfocyty (bezwzględne) mierzono jako *10^3 komórek na mikrolitr (c/µl). Do określenia stopnia zastosowano National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) wersja (v) 3.0. KLASA (1): 0,8 - < 1,5; KLASA (2): 0,5 - < 0,8; KLASA (3): 0,2 - < 0,5; KLASA (4): < 0,2

Liczba uczestników leczonych ze zmianami toksyczności od wartości początkowej według najgorszego stopnia CTC dla neutrofilów – cała leczona populacja

Neutrofile (liczba bezwzględna) mierzona jest jako *10^3 komórek na mikrolitr (c/µl). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. KLASA (1): 1,5 - < 2,0; KLASA (2): 1,0 - < 1,5; KLASA (3): 0,5 - < 1,0; KLASA (4): < 0,5

Liczba uczestników leczonych ze zmianami toksyczności od wartości początkowej według najgorszego stopnia CTC dla prążków neutrofili plus – cała leczona populacja

Neutrofile plus prążki (bezwzględne) zmierzono jako *10^3 komórek na mikrolitr (c/µl). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. KLASA (1): 1,5 - < 2,0; KLASA (2): 1,0 - < 1,5; KLASA (3): 0,5 - < 1,0; KLASA (4): < 0,5.

Liczba uczestników leczenia, u których zmiany toksyczności od wartości wyjściowych według najgorszego stopnia CTC dla liczby płytek krwi – cała leczona populacja

Płytki krwi mierzono jako *10^9 komórek na litr (c/l). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. KLASA (1): 75,0 - < DGN; KLASA (2): 50,0 - < 75,0; KLASA (3): 25,0 - < 50,0; KLASA (4): < 25,0.

Liczba uczestników leczonych ze zmianami toksyczności od wartości początkowej według najgorszego stopnia CTC dla aminotransferazy alaninowej (ALT) – cała leczona populacja

AlAT mierzono w jednostkach na litr (U/L). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. STOPIEŃ (1): > 1,0 - 2,5 * górna granica normy (GGN); STOPIEŃ (2): > 2,5 - 5,0 * GGN; STOPIEŃ (3): > 5,0 - 20,0 * GGN; KLASA (4): > 20,0 * GGN.

Liczba uczestników leczonych ze zmianami toksyczności od wartości początkowej według najgorszego stopnia wg CTC dla aminotransferazy asparaginianowej (AST) – cała leczona populacja

AST mierzono w jednostkach na litr (U/L). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. STOPIEŃ (1): > 1,0 - 2,5 * górna granica normy (GGN); STOPIEŃ (2): > 2,5 - 5,0 * GGN; STOPIEŃ (3): > 5,0 - 20,0 * GGN; KLASA (4): > 20,0 * GGN.

Liczba uczestników leczonych, u których toksyczność zmienia się od wartości początkowej według najgorszego stopnia CTC dla albuminy – cała leczona populacja

Albuminę mierzono w gramach na decylitr (g/dl). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. KLASA (1): < DGN - 3,0; KLASA (2): < 3,0 - 2,0; KLASA (3): < 2,0 g/dL.

Liczba uczestników leczonych ze zmianami toksyczności od wartości początkowej według najgorszego stopnia CTC dla fosfatazy alkalicznej – cała leczona populacja

Fosfatazę alkaliczną mierzono w jednostkach na litr (U/l). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. STOPIEŃ (1): > 1,0 - 2,5 * górna granica normy (GGN); STOPIEŃ (2): > 2,5 - 5,0 * GGN; STOPIEŃ (3): > 5,0 - 20,0 * GGN; KLASA (4): > 20,0 * GGN.

Liczba uczestników leczenia, u których toksyczność zmienia się od wartości wyjściowej według najgorszego stopnia CTC dla bilirubiny całkowitej – cała leczona populacja

Bilirubinę całkowitą mierzono w miligramach na decylitr (mg/dl). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. STOPIEŃ (1): > 1,0 - 1,5 * górne granice normy (GGN); STOPIEŃ (2): > 1,5 - 3,0 * GGN; STOPIEŃ (3): > 3,0 - 10,0 * GGN; KLASA (4): > 10,0 * GGN.

Liczba uczestników leczonych ze zmianami toksyczności od wartości początkowej według najgorszego stopnia wg CTC dla stężenia potasu w surowicy (wysokie) — cała leczona populacja

Stężenie potasu w surowicy mierzono jako miliekwiwalenty na litr (mEq/l). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. STOPIEŃ (1): 3,0 - < DGN LUB > GGN - 5,5; KLASA (2): > 5,5 - 6,0; KLASA (3): 2,5 - < 3,0 > 6,0 - 7,0; KLASA (4): < 2,5 mEq/L.

Liczba uczestników leczonych ze zmianami toksyczności od wartości początkowej według najgorszego stopnia CTC dla całkowitej amylazy – cała leczona populacja

Amylazę mierzono w jednostkach na litr (U/L). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. STOPIEŃ (1): > 1,0 - 1,5 * górne granice normy (GGN); STOPIEŃ (2): > 1,5 - 2,0 * GGN; STOPIEŃ (3): > 2,0 - 5,0 * GGN; KLASA (4): > 5,0 * GGN.

Liczba uczestników w trakcie leczenia, u których zmiany toksyczności od wartości początkowej według najgorszego stopnia CTC dla wapnia całkowitego (wysokie) – cała leczona populacja

Całkowity wapń mierzono w miligramach na decylitr (mg/dl). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. STOPIEŃ (1): 8,0 - < DGN LUB > GGN - 11,5; KLASA (2): 7,0 - < 8,0 > 11,5 - 12,5; KLASA (3): 6,0 - < 7,0 > 12,5 - 13,5; STOPIEŃ (4): < 6,0 > 13,5 mg/dl.

Liczba uczestników leczonych ze zmianami toksyczności od wartości początkowej według najgorszego stopnia CTC dla całkowitej lipazy – cała leczona populacja

Całkowitą lipazę (zmierzoną w teście turbidymetrycznym) zmierzono jako jednostki na litr (U/l). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. STOPIEŃ (1): > 1,0 - 1,5 * GGN; STOPIEŃ (2): > 1,5 - 2,0 * GGN; STOPIEŃ (3): > 2,0 - 5,0 * GGN; STOPIEŃ (4): > 5,0 X GGN.

Liczba uczestników leczenia, u których toksyczność zmienia się od wartości wyjściowej według najgorszego stopnia CTC dla kwasu moczowego – cała leczona populacja

Kwas moczowy mierzono w miligramach na decylitr (mg/dl). Do określenia stopnia wykorzystano kryteria National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTC) v3.0. STOPIEŃ (1): > 1,0 * GGN - 10,0; STOPIEŃ (4): > 10,0 mg/dL.