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同種幹細胞移植後の再発疾患に対する不適合ドナーリンパ球注入

2020年10月7日 更新者：National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

血液悪性腫瘍のために同種幹細胞移植を受け、移植後に疾患が再発した患者は、治療の選択肢が限られており、予後が不良です。 ドナーリンパ球注入（DLI）後に長期寛解を達成できる慢性白血病患者を除いて、化学療法またはDLIを使用した治療では、6か月を超えた生存期間中央値は10％未満です。 これらの患者のほとんどは進行性の白血病で死亡しており、その根底にあるのは新しい治療アプローチの必要性です。

ヒト白血球抗原 (HLA) が不一致の DLI は、より強力な移植片対白血病 (GvL) 効果を有するようです。 しかし、HLA 不一致の移植後に DLI を投与すると、重篤な場合がある移植片対宿主病 (GvHD) を引き起こすリスクが高くなります。 GvHD のリスクを軽減するために、代替ドナーからの不適合リンパ球の注入を使用して、永久的な生着とそれに伴う GvHD のリスクを回避することができます。

この研究では、HLA一致同種幹細胞移植後に再発した白血病を治療するための新しい戦略を使用することを提案します。ハプロ同一DLIを使用して、永久生着と関連するGvHDの可能性を最小限に抑えながら、関連する抗白血病効果を促進します。 一時的な生着のみを達成し、疾患制御を促進するために、DLI の前にフルダラビン免疫抑制を行います。 この設定での HLA 不一致のドナーリンパ球の注入は、検出可能な生着をもたらさないか、または一時的な生着のみをもたらすが、生着の結果に関係なく、強力な GvL 効果をもたらす可能性があると我々は予想しています。 このプロトコルの対象となる患者は、移植後の再発が最も悪いカテゴリーに分類される患者を選択します。 具体的には、移植後6か月以内に再発した急性白血病またはMDS患者を登録し、再発から1年を超えて生存する患者は5％未満です。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

血液悪性腫瘍のために同種幹細胞移植を受け、移植後に疾患が再発した患者は、治療の選択肢が限られており、予後が不良です。 ドナーリンパ球注入（DLI）後に長期寛解を達成できる慢性白血病患者を除いて、化学療法またはDLIを使用した治療では、6か月を超えた生存期間中央値は10％未満です。 これらの患者のほとんどは進行性の白血病で死亡しており、その根底にあるのは新しい治療アプローチの必要性です。

HLA 不一致の DLI は、より強力な移植片対白血病 (GvL) 効果を有するようです。 しかし、HLA 不一致の移植後に DLI を投与すると、重篤な場合がある移植片対宿主病 (GvHD) を引き起こすリスクが高くなります。 GvHD のリスクを軽減するために、代替ドナーからの不適合リンパ球の注入を使用して、永久的な生着とそれに伴う GvHD のリスクを回避することができます。

この研究では、HLA一致同種幹細胞移植後に再発した白血病を治療するための新しい戦略を使用することを提案します。ハプロ同一DLIを使用して、永久生着と関連するGvHDの可能性を最小限に抑えながら、関連する抗白血病効果を促進します。 一時的な生着のみを達成し、疾患制御を促進するために、DLI の前にフルダラビン免疫抑制を行います。 この設定での HLA 不一致のドナーリンパ球の注入は、検出可能な生着をもたらさないか、または一時的な生着のみをもたらすが、生着の結果に関係なく、強力な GvL 効果をもたらす可能性があると我々は予想しています。 このプロトコルの対象となる患者は、移植後の再発が最も悪いカテゴリーに分類される患者を選択します。 具体的には、移植後6か月以内に再発した急性白血病またはMDS患者を登録し、再発から1年を超えて生存する患者は5％未満です。

この第 II 相臨床試験の主な目的は、候補者ではない被験者における対応する兄弟幹細胞移植後の再発疾患を治療するために、非生着モデルとハプロ同一ドナーからのリンパ球注入を使用することの安全性と有効性を評価することです。代替治療の選択肢について。

したがって、我々は、これは、代替治療選択肢の候補ではない、対応する兄弟幹細胞移植後に疾患が再発した被験者に対する、ハプロ同一ドナーからの未操作のリンパ球の注入の安全性と有効性を評価する第II相臨床試験であると提案する。

この第 2 相試験の主要評価項目は、疾患再発後 6 か月の生存率です。 この研究の成功は、6ヵ月後の生存率が国立心肺血液（NHLBI）の過去の25％よりも100％高いことを意味する。

副次評価項目には、誘発性GvHDの発生率と重症度、DLI生着の割合、ピークキメリズム、DLI後21日目の白血病反応、患者のキメリズムで測定した残存白血病、再発日からの無白血病生存率、ミスマッチDLI処置の安全性が含まれる。

研究の種類

介入

入学 (実際)

8

段階

  • 適用できない

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、アメリカ、20852
        • National Institutes of Health

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

8年～75年 (子、大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

  • 適格基準：

包含基準 - 受信者:

  1. 以下の血液学的状態のいずれかであると診断された場合:

    • あらゆるサブタイプの急性リンパ芽球性白血病 (ALL) または
    • あらゆるサブタイプの急性骨髄性白血病（AML）、または
    • あらゆるサブタイプの骨髄異形成症候群 (MDS) または
    • 急性転化期慢性骨髄性白血病 (CML)
  2. 適合する兄弟同種異系幹細胞移植手術後6か月以内に疾患が再発した
  3. 再発後8週間以内のプロトコールの評価および再発後12週間以内の登録
  4. 8～75歳
  5. 以前の HLA 同一 (6/6) 関連ドナーの利用可能性 (8 ～ 17 歳は以前に骨髄 (末梢血ではない) を提供したことがある必要があります)
  6. アフェレーシスに利用可能な少なくとも 1 人のハプロ同一 (1 ～ 3 抗原不一致) 関連ドナー

除外基準 受信者 (以下のいずれか):

  1. 進行中のグレード II ～ IV 移植片対宿主病 (GvHD)
  2. 広範な慢性移植片対宿主病（GvHD）
  3. プロトコール登録後 1 か月以内の元のドナーからの移植後のドナーリンパ球注入 (DLI)。
  4. 再発後の化学療法またはモノクローナル療法にもかかわらず疾患が進行している。
  5. 患者がプロトコール治療に耐えられなくなるような重度の併存疾患。
  6. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT) が 10 x ULN (グレード 3、CTCAE) を超えています。
  7. ビリルビンが正常上限値 (ULN) の 5 倍を超えている (グレード 3、CTCAE)。
  8. クレアチニンが 3.5 mg/dl を超える (グレード 3、CTCAE)。
  9. HIV 陽性 (B 型肝炎 (HBV)、C 型肝炎 (HCV)、またはヒト T 細胞リンパ向性ウイルス (HTLV-I/II) 陽性のレシピエントは参加から除外されません)。
  10. 出産可能年齢の女性の妊娠検査薬が陽性。
  11. 重度の精神疾患または精神的欠陥により、移植治療の遵守が可能性が低く、インフォームド・コンセントが不可能な状態。

包含基準 - 幹細胞ドナー:

  1. ハプロ同一細胞によって引き起こされる重度の難治性 GvHD の場合にのみ幹細胞救済に参加する、元の移植からの HLA 一致兄弟幹細胞ドナー。
  2. 関連する HLA ハプロ同一 (1 ～ 3 個の A、B または DR 抗原がレシピエントと不一致)。 HLAの不一致に関連するGvLを最大化するために、最大のHLA不一致に基づいてハプロ同一ドナーが選択されます（優先：5/6より4/6より大きい3/6）。 両親と兄弟は平等に考慮されます。
  3. 体重18kg以上
  4. 年齢は8歳以上、80歳以下。

除外基準 幹細胞ドナー（以下のいずれか）：

  1. 妊娠中または授乳中
  2. 18歳未満のドナーはフィルグラスチム（G-CSF）または以前のフィルグラスチム動員を受けるのに適さない。
  3. アフェレーシスを受けるのに不適格（異常な血球数、脳卒中の病歴、コントロールされていない高血圧）。
  4. HbSS または HbSC などの鎌状赤血球症。
  5. HIV陽性。 B 型肝炎 (HBV)、C 型肝炎 (HCV)、ヒト T 細胞リンパ向性ウイルス (HTLV-I/II)、または T.cruzi (シャーガス) 陽性のドナーは、カウンセリングおよび受信者からの承認。
  6. 重度の精神疾患または精神的欠陥により、幹細胞の提供の遵守が不可能になる可能性が低い、および/またはインフォームドコンセントが不可能である。

対象基準 - ハプロリンパ球ドナー:

  1. 関連する HLA ハプロ同一 (1 ～ 3 個の A、B または DR 抗原がレシピエントと不一致)。 HLAの不一致に関連するGvLを最大化するために、最大のHLA不一致に基づいてハプロ同一ドナーが選択されます（優先：5/6より4/6より大きい3/6）。 ドナーの年齢は80歳未満である必要があり、両親や兄弟も平等に考慮されます。
  2. 年齢は18歳以上、80歳以下。

除外基準 ハプロリンパ球ドナー（以下のいずれか）：

  1. 妊娠中または授乳中
  2. アフェレーシスを受けるのに不適格（異常な血球数、脳卒中の病歴、コントロールされていない高血圧）。
  3. HbSS や HbSC などの鎌状赤血球症。
  4. HIV陽性。 B型肝炎（HBV）、C型肝炎（HCV）、ヒトT細胞リンパ指向性ウイルス（HTLV-I/II）、またはT.cruzi（シャーガス）陽性のドナーは、カウンセリングおよび受信者からの承認。
  5. 重度の精神疾患または精神的欠陥があり、幹細胞の提供に従う可能性が低い、および/またはインフォームドコンセントが不可能である

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：Miltenyi CD3 用磁気セルソーター

Miltenyi 磁気セルソーター デバイスは、顆粒球コロニー刺激因子を動員した同種異系 PBSCT の CD3 選択に使用されます。 ステージ 1 では、被験者には 1 x 10 の 8 乗 CD3 細胞/kg が投与されます。 ステージ II では、CD3+ 細胞の用量が 2 x 10 〜 8 個のパワーセル/kg に増加します。

この第 II 相臨床試験は、骨髄破壊的ではないが高度に免疫抑制性の疾患に特異的な新しい前処置療法と、代替療法の候補ではない対応する兄弟幹細胞移植後に疾患が再発した被験者に対する、ハプロ同一の家族ドナーからの未操作のリンパ球の注入を評価するように設計されています。治療の選択肢。 この臨床試験では、疾患再発後 6 か月でレシピエントの生存率を評価します。
デバイス：Miltenyi CD3 用磁気セルソーター
受領書には、同じ DLI ドナーからの家族性ハプロ同一で陽性選択された分化クラスター 34 (CD34)+ 幹細胞 1 kg あたり 1 x 10 の 8 乗 CD3 細胞が提供されます。
他の名前：
  • クリニMACS ミルテニ

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
疾患再発後6か月におけるレシピエントの全生存期間
時間枠：病気の再発から6か月後
この第 II 相臨床試験は、骨髄破壊的ではないが高度に免疫抑制性の疾患に特異的な新しい前処置療法と、代替療法の候補ではない対応する兄弟幹細胞移植後に疾患が再発した被験者に対する、ハプロ同一の家族ドナーからの未操作のリンパ球の注入を評価するように設計されています。治療の選択肢。 この臨床試験では、疾患再発後 6 か月でレシピエントの生存率を評価します。
病気の再発から6か月後

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
急性GVHDを発症した参加者の数
時間枠：病気再発から6か月後
急性移植片対宿主病（GVHD）を発症した参加者の総発生数。
病気再発から6か月後
グレードI、急性GVHDを発症した参加者の数
時間枠：病気再発から6か月後

急性GVHDの臓器段階に関するCIMBTR基準で定義されたグレードIの急性移植片対宿主病（GVHD）を発症した参加者の数。

グレード 1 は次のように定義されます。 皮膚 = 斑点丘疹性発疹 < 体表面積 (BSA) の 25%。肝臓 = 総ビリルビン 2-3 mg/dL;低GI = 1日あたりの便排出量は500〜999 mL/日です。

グレード I の GVHD は軽症、グレード II の GVHD は中等度、グレード III は重度、グレード IV は生命を脅かすものとして特徴付けられます。
病気再発から6か月後
グレード II、急性 GVHD を発症した参加者の数
時間枠：病気再発から6か月後

急性GVHDの臓器段階に関するCIMBTR基準で定義されたグレードII、急性移植片対宿主病（GVHD）を発症した参加者の数。

ステージ II 急性 GVHD: 皮膚 - 体表面積の 25 ～ 50 パーセントに発疹。肝臓 - 総ビリルビン 3.1-6.0 mg/dL;低GI - 下痢1001-1500 mL/日。

グレード I の GVHD は軽症、グレード II の GVHD は中等度、グレード III は重度、グレード IV は生命を脅かすものとして特徴付けられます。
病気再発から6か月後
グレードIII、急性GVHDを発症した参加者の数
時間枠：病気再発から6か月後

急性GVHDの臓器段階に関するCIMBTR基準によって定義されるグレードIII、急性移植片対宿主病（GVHD）を発症した参加者の数。

ステージ III 急性 GVHD: 皮膚 - 体表の 50% 以上に発疹。肝臓 - 総ビリルビン 6.1 - 15.0 mg/dL;下部消化管 - 下痢 > 1500 mL/日 グレード I の GVHD は軽症、グレード II の GVHD は中等度、グレード III は重篤、グレード IV は生命を脅かすものとして特徴付けられます。
病気再発から6か月後
グレードIV、急性GVHDを発症した参加者の数
時間枠：病気再発から6か月後

急性GVHDの臓器段階に関するCIMBTR基準で定義されたグレードIV、急性移植片対宿主病（GVHD）を発症した参加者の数。

グレード IV、急性 GVHD は次のように定義されます。 皮膚 = 全身性紅皮症と水疱形成。肝臓 = 総ビリルビン >15 mg/dL;下部消化管 = イレウスの有無にかかわらず重度の腹痛。

グレード I の GVHD は軽症、グレード II の GVHD は中等度、グレード III は重度、グレード IV は生命を脅かすものとして特徴付けられます。
病気再発から6か月後
慢性GVHDを発症した参加者の数
時間枠：病気再発から6か月後

慢性移植片対宿主病（GVHD）を発症した参加者の発生数。 中等度の GVHD は、スコア 1 の臓器が 3 つ以上、スコア 2 の臓器、またはスコア 1 の肺を指し、通常は全身的な免疫抑制治療が必要です。 軽度の疾患は予後が良好ですが、重度の疾患は治療に関連した死亡率が高く、生存率が低くなります。

臓器は、無関与/無症状から重度の機能障害まで、0 ～ 3 のスケールでスコア付けされます。
病気再発から6か月後
限定的慢性GVHDを発症した参加者の数
時間枠：病気再発から6か月後
限定的慢性移植片対宿主病（GVHD）を発症した参加者の数。 限定的慢性GVHDは、局所的な皮膚および/または口および/または肝臓を伴う、100日以降に発生するGVHDとして定義される。
病気再発から6か月後
広範な慢性GVHDを患う参加者の数
時間枠：病気再発から6か月後
広範な慢性移植片対宿主病（GVHD）を患う参加者の数。 広範な慢性GVHDは、限定的慢性GVHDの定義を満たさない100日以降に発生するGVHDとして定義される。
病気再発から6か月後
DLI後にピークキメリズムを達成したCD3+生着を持つ参加者の数
時間枠：21日
ドナーリンパ球注入（DLI）後にピークキメリズムを達成したCD3+生着を持つ参加者の数
21日
被験者の数 ドナーリンパ球注入（DLI）後の白血病反応
時間枠：21日
国際作業部会の基準に従って部分的にヒト白血球抗原（HLA）一致したDLI後に白血病反応を経験した被験者
21日

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

捜査官

  • 主任研究者：Minoo Battiwalla、National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

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研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2009年2月1日

一次修了 (実際)

2014年9月1日

研究の完了 (実際)

2014年9月1日

試験登録日

最初に提出

2009年3月10日

QC基準を満たした最初の提出物

2009年3月10日

最初の投稿 (見積もり)

2009年3月11日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2020年10月27日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2020年10月7日

最終確認日

2014年8月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 090087
  • 09-H-0087 (その他の識別子：NIH NHLBI)

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