Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Mismatchede donorlymfocyttinfusjoner for residiverende sykdom etter allogen stamcelletransplantasjon

7. oktober 2020 oppdatert av: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Pasienter som får allogen stamcelletransplantasjon for hematologiske maligniteter som får tilbakefall av sykdommen etter transplantasjon, har begrensede behandlingsmuligheter og dårlig prognose. Med unntak av pasienter med kroniske leukemier som kan oppnå langvarige remisjoner etter donorlymfocyttinfusjoner (DLI), oppnår behandlinger med enten kjemoterapi eller DLI mindre enn 10 % median overlevelse utover 6 måneder. De fleste av disse pasientene dør av progressiv leukemi, noe som ligger til grunn for behovet for nye terapeutiske tilnærminger.

Humant leukocyttantigen (HLA)-mismatchede DLI-er ser ut til å ha en mer potent graft-versus-leukemi (GvL)-effekt. Imidlertid, når de gis etter en HLA-mismatchende transplantasjon, har DLI en høy risiko for å forårsake graft-versus-host-sykdom (GvHD), som kan være alvorlig. For å redusere risikoen for GvHD, kan infusjoner av mismatchede lymfocytter fra en alternativ donor brukes for å unngå permanent engraftment og tilhørende risiko for GvHD.

I denne studien foreslår vi å bruke en ny strategi for å behandle tilbakefall av leukemier etter HLA-matchet allogen stamcelletransplantasjon ved å bruke haplo-identiske DLI-er for å fremme den assosierte antileukemiske effekten samtidig som muligheten for permanent engraftment og tilhørende GvHD minimeres. For å oppnå kun midlertidig engraftment og for å fremme sykdomskontroll vil vi gi fludarabin immunsuppresjon før DLI. Vi forventer at infusjon av HLA-mismatchede donorlymfocytter i denne innstillingen ikke vil gi noen påvisbar engraftment eller bare midlertidig engraftment, men kan resultere i en sterk GvL-effekt uavhengig av engraftment-utfall. Vi vil velge ut pasienter for denne protokollen som faller inn i den verste kategorien for tilbakefall etter transplantasjon. Spesifikt vil vi registrere pasienter med akutt leukemi eller MDS med tilbakefall innen 6 måneder etter transplantasjon, hvorav mindre enn 5 % overlever utover et år fra tilbakefall.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Pasienter som får allogen stamcelletransplantasjon for hematologiske maligniteter som får tilbakefall av sykdommen etter transplantasjon, har begrensede behandlingsmuligheter og dårlig prognose. Med unntak av pasienter med kroniske leukemier som kan oppnå langvarige remisjoner etter donorlymfocyttinfusjoner (DLI), oppnår behandlinger med enten kjemoterapi eller DLI mindre enn 10 % median overlevelse utover 6 måneder. De fleste av disse pasientene dør av progressiv leukemi, noe som ligger til grunn for behovet for nye terapeutiske tilnærminger.

HLA-mismatchede DLI-er ser ut til å ha en mer potent graft-versus-leukemi (GvL) effekt. Imidlertid, når de gis etter en HLA-mismatchende transplantasjon, har DLI en høy risiko for å forårsake graft-versus-host-sykdom (GvHD), som kan være alvorlig. For å redusere risikoen for GvHD, kan infusjoner av mismatchede lymfocytter fra en alternativ donor brukes for å unngå permanent engraftment og tilhørende risiko for GvHD.

I denne studien foreslår vi å bruke en ny strategi for å behandle tilbakefall av leukemier etter HLA-matchet allogen stamcelletransplantasjon ved å bruke haplo-identiske DLI-er for å fremme den assosierte antileukemiske effekten samtidig som muligheten for permanent engraftment og tilhørende GvHD minimeres. For å oppnå kun midlertidig engraftment og for å fremme sykdomskontroll vil vi gi fludarabin immunsuppresjon før DLI. Vi forventer at infusjon av HLA-mismatchede donorlymfocytter i denne innstillingen ikke vil gi noen påvisbar engraftment eller bare midlertidig engraftment, men kan resultere i en sterk GvL-effekt uavhengig av engraftment-utfall. Vi vil velge ut pasienter for denne protokollen som faller inn i den verste kategorien for tilbakefall etter transplantasjon. Spesifikt vil vi registrere pasienter med akutt leukemi eller MDS med tilbakefall innen 6 måneder etter transplantasjon, hvorav mindre enn 5 % overlever utover et år fra tilbakefall.

Hovedmålet med denne fase II kliniske studien vil være å evaluere sikkerheten og effekten av å bruke en ikke-engraftment-modell og en lymfocyttinfusjon fra en haploidentisk donor for å behandle residiverende sykdom etter matchet søskenstamcelletransplantasjon hos forsøkspersoner som ikke er kandidater. for alternative behandlingsalternativer.

Vi foreslår derfor at dette er en fase II klinisk studie for å evaluere sikkerheten og effekten av en infusjon av umanipulerte lymfocytter fra en haplo-identisk donor hos personer med residiverende sykdom etter matchet søskenstamcelletransplantasjon som ikke er kandidater for alternative behandlingsalternativer.

Det primære endepunktet for denne fase 2-studien er overlevelse 6 måneder etter tilbakefall av sykdom. Vellykket resultat av studien vil være en overlevelse på 100 % større enn National Heart Lung and Blood (NHLBI) historiske 25 % etter 6 måneder.

Sekundære endepunkter vil inkludere: forekomst og alvorlighetsgrad av indusert GvHD, andel av DLI-engraftment, topp kimerisme, leukemirespons 21 dager etter DLI, gjenværende leukemi målt ved pasientkimerisme, leukemifri overlevelse fra tilbakefallsdato og sikkerheten til den feiltilpassede DLI-prosedyren.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

8

Fase

  • Ikke aktuelt

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20852
        • National Institutes of Health

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

8 år til 75 år (Barn, Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

  • KVALIFIKASJONSKRITERIER:

Inkluderingskriterier – mottaker:

  1. Diagnostisert med en av følgende hematologiske tilstander:

    • Akutt lymfatisk leukemi (ALL) av enhver undertype eller
    • Akutt myelogen leukemi (AML) av enhver undertype eller
    • Myelodysplastisk syndrom (MDS) av enhver undertype eller
    • Blastisk fase Kronisk Myeloid Leukemi (CML)
  2. Tilbakefallende sykdom innen 6 måneder etter matchet allogen stamcelletransplantasjonsprosedyre for søsken
  3. Evaluering for protokoll innen 8 uker etter tilbakefall og innmelding innen 12 uker eller tilbakefall
  4. 8-75 år
  5. Tilgjengelighet av tidligere HLA identisk (6/6) relatert donor (alder 8 til 17 må tidligere ha donert benmarg [ikke perifert blod]
  6. Minst én haploidentisk (1-3 antigen mismatchet) relatert donor tilgjengelig for aferese

Mottaker av eksklusjonskriterier (enhver av følgende):

  1. Aktiv grad II-IV graft vs. vertssykdom (GvHD)
  2. Omfattende kronisk graft vs. vertssykdom (GvHD)
  3. Post-transplantasjon donor lymfocyttinfusjon (DLI) fra original donor innen 1 måned etter protokollregistrering.
  4. Progressiv sykdom til tross for post-relaps cellegift eller monoklonal terapi.
  5. Komorbiditet av en slik alvorlighetsgrad at det ville utelukke pasientens evne til å tolerere protokollbehandling.
  6. Aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) større enn 10 x ULN (grad 3, CTCAE).
  7. Bilirubin større enn 5 x øvre normalgrense (ULN) (grad 3, CTCAE).
  8. Kreatinin større enn 3,5 mg/dl (grad 3, CTCAE).
  9. HIV-positive (Mottakere som er positive for hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV) eller humant T-celle lymfotropisk virus (HTLV-I/II) er ikke utelukket fra deltakelse).
  10. Positiv graviditetstest for kvinner i fertil alder.
  11. Alvorlig psykiatrisk sykdom eller mental mangel som er tilstrekkelig alvorlig til å gjøre overholdelse av transplantasjonsbehandlingen usannsynlig og informert samtykke umulig.

Inklusjonskriterier – stamcelledonorer:

  1. HLA-tilpasset søskenstamcelledonor fra den opprinnelige transplantasjonen for å delta i en stamcelleredning kun i omgivelser med alvorlig, ildfast GvHD forårsaket av de haploidentiske cellene.
  2. Beslektet HLA haplo-identisk (1-3 A-, B- eller DR-antigener feilmatchet med mottaker). For å maksimere GvL som er assosiert med HLA-forskjell, vil den haploidentiske donoren bli valgt basert på den største HLA-mismatchen (preferanse: 3/6 større enn 4/6 større enn 5/6). Foreldre og søsken vil bli vurdert likt.
  3. Vekt større enn eller lik 18 kg
  4. Alder over eller lik 8 eller yngre enn eller lik 80 år.

Eksklusjonskriterier Stamcelledonor (enhver av følgende):

  1. Gravid eller ammende
  2. Uegnet til å motta filgrastim (G-CSF) eller tidligere filgrastimmobilisering for donorer under 18 år.
  3. Uegnet til å gjennomgå aferese (unormale blodtellinger, historie med hjerneslag, ukontrollert hypertensjon).
  4. Sigd hemoglobinopatier som HbSS eller HbSC.
  5. HIV-positiv. Donorer som er positive for hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV), humant T-celle lymfotropisk virus (HTLV-I/II) eller T.cruzi (Chagas) vil bli brukt etter etterforskerens skjønn etter rådgiving og godkjenning fra mottaker.
  6. Alvorlig psykiatrisk sykdom eller mental mangel som er tilstrekkelig alvorlig til å gjøre overholdelse av donasjon av stamceller usannsynlig og/eller informert samtykke umulig.

Inklusjonskriterier - Haplo-lymfocyttdonorer:

  1. Beslektet HLA haplo-identisk (1-3 A-, B- eller DR-antigener feilmatchet med mottaker). For å maksimere GvL som er assosiert med HLA-forskjell, vil den haploidentiske donoren bli valgt basert på den største HLA-mismatchen (preferanse: 3/6 større enn 4/6 større enn 5/6). Donorer under 80 år kreves, og foreldre og søsken vil bli vurdert likt.
  2. Alder over eller lik 18 eller under eller lik 80 år.

Eksklusjonskriterier Haplo lymfocyttdonor (enhver av følgende):

  1. Gravid eller ammende
  2. Uegnet til å gjennomgå aferese (unormale blodtellinger, historie med hjerneslag, ukontrollert hypertensjon).
  3. Sigdende hemoglobinopatier som HbSS og HbSC.
  4. HIV-positiv. Donorer som er positive for hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV) eller humant T-celle lymfotropisk virus (HTLV-I/II), eller T.cruzi (Chagas) vil bli brukt etter etterforskerens skjønn etter rådgiving og godkjenning fra mottaker.
  5. Alvorlig psykiatrisk sykdom eller mental mangel som er tilstrekkelig alvorlig til å gjøre overholdelse av donasjon av stamceller usannsynlig og/eller informert samtykke umulig

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Miltenyi Magnetisk cellesorterer for CD3

Miltenyi Magnetic cell sorter-enhet vil bli brukt for CD3-seleksjon av granulocyttkolonistimulerende faktor mobilisert allogen PBSCT. I trinn 1 vil forsøkspersonene motta 1 x 10 til de åtte kraft-CD3-cellene/kg. I stadium II vil dosen av CD3+-celler økes til 2 x 10 til de åtte kraftcellene/kg.

Denne fase II kliniske studien er designet for å evaluere et nytt ikke-myeloablativt, men svært immunsuppressivt sykdomsspesifikt kondisjoneringsregime og infusjon av umanipulerte lymfocytter fra en haplo-identisk familiær donor hos personer med residiverende sykdom etter matchet søskenstamcelletransplantasjon som ikke er kandidater for alternativ behandlingsalternativer. Den kliniske studien vil evaluere mottakerens overlevelse seks måneder etter tilbakefall av sykdommen.
Enhet: Miltenyi Magnetisk cellesorterer for CD3
Kvitteringer vil motta 1 x 10 til åttende kraft CD3-celler/kg av familiær haploidentisk positivt selektert klynge av differensiering 34 (CD34)+ stamceller fra samme DLI-donor.
Andre navn:
  • CliniMACS Miltenyi

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Total mottakeroverlevelse 6 måneder etter tilbakefall av sykdom
Tidsramme: 6 måneder etter tilbakefall av sykdom
Denne fase II kliniske studien er designet for å evaluere et nytt ikke-myeloablativt, men svært immunsuppressivt sykdomsspesifikt kondisjoneringsregime og infusjon av umanipulerte lymfocytter fra en haplo-identisk familiær donor hos personer med residiverende sykdom etter matchet søskenstamcelletransplantasjon som ikke er kandidater for alternativ behandlingsalternativer. Den kliniske studien vil evaluere mottakerens overlevelse seks måneder etter tilbakefall av sykdommen.
6 måneder etter tilbakefall av sykdom

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere som utviklet akutt GVHD
Tidsramme: 6 måneder etter tilbakefall av sykdommen
Samlet antall forekomster av deltakere som utviklet akutt graft versus vertssykdom (GVHD).
6 måneder etter tilbakefall av sykdommen
Antall deltakere som utviklet grad I, akutt GVHD
Tidsramme: 6 måneder etter tilbakefall av sykdommen

Antall deltakere som utviklet grad I, akutt graft vs vertssykdom (GVHD) som definert av CIMBTR-kriterier for organstadier av akutt GVHD.

Grad 1 er definert som: Hud = makulopapulært utslett < 25 % av kroppsoverflaten (BSA); Lever = Total Bilirubin 2-3 mg/dL; Lavere GI = avføringsmengde/dag er 500-999 ml/dag.

Grad I GVHD karakteriseres som mild sykdom, grad II GVHD som moderat, grad III som alvorlig og grad IV livstruende.
6 måneder etter tilbakefall av sykdommen
Antall deltakere som utviklet grad II, akutt GVHD
Tidsramme: 6 måneder etter tilbakefall av sykdommen

Antall deltakere som utviklet grad II, akutt graft vs vertssykdom (GVHD) som definert av CIMBTR-kriterier for organstadier av akutt GVHD.

Stadium II Akutt GVHD: Hud - utslett på 25-50 prosent kroppsoverflate; Lever - Total Bilirubin 3,1-6,0 mg/dL; Nedre GI - Diaré 1001-1500 ml/dag.

Grad I GVHD karakteriseres som mild sykdom, grad II GVHD som moderat, grad III som alvorlig og grad IV livstruende.
6 måneder etter tilbakefall av sykdommen
Antall deltakere som utviklet grad III, akutt GVHD
Tidsramme: 6 måneder etter tilbakefall av sykdommen

Antall deltakere som utviklet grad III, akutt graft vs vertssykdom (GVHD) som definert av CIMBTR-kriterier for organstadier av akutt GVHD.

Stadium III Akutt GVHD: Hud - Utslett på >50 % av kroppsoverflaten; Lever - Totalt bilirubin 6,1 - 15,0 mg/dL; Nedre GI - Diaré > 1500 ml/dag Grad I GVHD karakteriseres som mild sykdom, grad II GVHD som moderat, grad III som alvorlig og grad IV livstruende.
6 måneder etter tilbakefall av sykdommen
Antall deltakere som utviklet seg av grad IV, akutt GVHD
Tidsramme: 6 måneder etter tilbakefall av sykdommen

Antall deltakere som utviklet grad IV, akutt graft vs vertssykdom (GVHD) som definert av CIMBTR-kriterier for organstadier av akutt GVHD.

Grad IV, akutt GVHD er definert som: Hud = Generalisert erytrodermi pluss bulløs dannelse; Lever = Total Bilirubin >15 mg/dL; Nedre GI = Alvorlige magesmerter med eller uten ileus.

Grad I GVHD karakteriseres som mild sykdom, grad II GVHD som moderat, grad III som alvorlig og grad IV livstruende.
6 måneder etter tilbakefall av sykdommen
Antall deltakere som utviklet kronisk GVHD
Tidsramme: 6 måneder etter tilbakefall av sykdommen

Antall forekomster av deltakere som utviklet Chronic Graft vs Host Disease (GVHD). Moderat GVHD er 3 eller flere organer med score 1, ethvert organ med score 2, eller lunge med score 1, og krever vanligvis systemisk immunsuppressiv behandling. Mild sykdom er assosiert med en god prognose, mens alvorlig sykdom er assosiert med høyere behandlingsrelatert dødelighet og lavere overlevelse.

Organer skåres på en skala fra 0 til 3 fra ingen involvering/ingen symptomer til alvorlig funksjonskompromiss.
6 måneder etter tilbakefall av sykdommen
Antall deltakere som utviklet begrenset kronisk GVHD
Tidsramme: 6 måneder etter tilbakefall av sykdommen
Antall deltakere som utviklet Limited Chronic Graft vs Host Disease (GVHD). Begrenset kronisk GVHD er definert som GVHD som oppstår etter dag 100 som involverte lokalisert hud og/eller munn og/eller lever.
6 måneder etter tilbakefall av sykdommen
Antall deltakere med omfattende, kronisk GVHD
Tidsramme: 6 måneder etter tilbakefall av sykdommen
Antall deltakere med omfattende, kronisk graft vs vertssykdom (GVHD). Omfattende kronisk GVHD er definert som GVHD som oppstår etter dag 100 som ikke oppfylte definisjonen av begrenset kronisk GVHD.
6 måneder etter tilbakefall av sykdommen
Antall deltakere med CD3+-engraftment som oppnådde topp kimerisme etter DLI
Tidsramme: 21 dager
Antall deltakere med CD3+-engraftment som oppnådde topp kimerisme etter donorlymfocyttinfusjon (DLI)
21 dager
Antall individer Leukemirespons etter donorlymfocyttinfusjon (DLI)
Tidsramme: 21 dager
Forsøkspersoner opplever leukemirespons etter at delvis humant leukocyttantigen (HLA) matchet DLI i henhold til International Working Groups kriterier
21 dager

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Minoo Battiwalla, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. februar 2009

Primær fullføring (Faktiske)

1. september 2014

Studiet fullført (Faktiske)

1. september 2014

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

10. mars 2009

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

10. mars 2009

Først lagt ut (Anslag)

11. mars 2009

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

27. oktober 2020

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

7. oktober 2020

Sist bekreftet

1. august 2014

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 090087
  • 09-H-0087 (Annen identifikator: NIH NHLBI)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere