Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Neshodné infuze dárcovských lymfocytů pro relaps onemocnění po alogenní transplantaci kmenových buněk

7. října 2020 aktualizováno: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Pacienti podstupující alogenní transplantaci kmenových buněk pro hematologické malignity, u kterých po transplantaci dojde k relapsu onemocnění, mají omezené možnosti léčby a špatnou prognózu. S výjimkou pacientů s chronickou leukémií, kteří mohou dosáhnout prodloužených remisí po infuzích lymfocytů dárce (DLI), léčba pomocí chemoterapie nebo DLI dosahuje méně než 10% mediánu přežití po 6 měsících. Většina těchto pacientů umírá na progresivní leukémii, což je základem potřeby nových terapeutických přístupů.

Zdá se, že lidské leukocytární antigeny (HLA) neshodné DLI mají silnější účinek štěpu proti leukémii (GvL). Pokud jsou však DLI podávány po transplantaci neshodné s HLA, mají vysoké riziko, že způsobí reakci štěpu proti hostiteli (GvHD), která může být závažná. Aby se snížilo riziko GvHD, lze použít infuze nesprávně spárovaných lymfocytů od alternativního dárce, aby se zabránilo trvalému přihojení a souvisejícímu riziku GvHD.

V této studii navrhujeme použít novou strategii k léčbě leukémií recidivujících po HLA odpovídající alogenní transplantaci kmenových buněk pomocí haplo-identických DLI k podpoře přidruženého antileukemického účinku při minimalizaci možnosti trvalého přihojení a související GvHD. Abychom dosáhli pouze dočasného přihojení a podpořili kontrolu onemocnění, budeme před DLI podávat imunosupresi fludarabinem. Očekáváme, že infuze HLA-neshodných dárcovských lymfocytů v tomto nastavení nevyvolá žádné detekovatelné přihojení nebo pouze dočasné přihojení, ale může mít za následek silný efekt GvL bez ohledu na výsledek přihojení. Do tohoto protokolu vybereme pacienty, kteří spadají do nejhorší kategorie pro potransplantační relaps. Konkrétně budeme zařazovat pacienty s akutní leukémií nebo MDS s relapsem do 6 měsíců po transplantaci, z nichž méně než 5 % přežívá déle než rok od relapsu.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Pacienti podstupující alogenní transplantaci kmenových buněk pro hematologické malignity, u kterých po transplantaci dojde k relapsu onemocnění, mají omezené možnosti léčby a špatnou prognózu. S výjimkou pacientů s chronickou leukémií, kteří mohou dosáhnout prodloužených remisí po infuzích lymfocytů dárce (DLI), léčba pomocí chemoterapie nebo DLI dosahuje méně než 10% mediánu přežití po 6 měsících. Většina těchto pacientů umírá na progresivní leukémii, což je základem potřeby nových terapeutických přístupů.

Zdá se, že HLA-neshodné DLI mají silnější účinek štěpu proti leukémii (GvL). Pokud jsou však DLI podávány po transplantaci neshodné s HLA, mají vysoké riziko, že způsobí reakci štěpu proti hostiteli (GvHD), která může být závažná. Aby se snížilo riziko GvHD, lze použít infuze nesprávně spárovaných lymfocytů od alternativního dárce, aby se zabránilo trvalému přihojení a souvisejícímu riziku GvHD.

V této studii navrhujeme použít novou strategii k léčbě leukémií recidivujících po HLA odpovídající alogenní transplantaci kmenových buněk pomocí haplo-identických DLI k podpoře přidruženého antileukemického účinku při minimalizaci možnosti trvalého přihojení a související GvHD. Abychom dosáhli pouze dočasného přihojení a podpořili kontrolu onemocnění, budeme před DLI podávat imunosupresi fludarabinem. Očekáváme, že infuze HLA-neshodných dárcovských lymfocytů v tomto nastavení nevyvolá žádné detekovatelné přihojení nebo pouze dočasné přihojení, ale může mít za následek silný efekt GvL bez ohledu na výsledek přihojení. Do tohoto protokolu vybereme pacienty, kteří spadají do nejhorší kategorie pro potransplantační relaps. Konkrétně budeme zařazovat pacienty s akutní leukémií nebo MDS s relapsem do 6 měsíců po transplantaci, z nichž méně než 5 % přežívá déle než rok od relapsu.

Primárním cílem této fáze II klinické studie bude vyhodnotit bezpečnost a účinnost použití modelu bez přihojení štěpu a infuze lymfocytů od haplo-identického dárce k léčbě relapsu onemocnění po transplantaci odpovídajících sourozeneckých kmenových buněk u subjektů, které nejsou kandidáty. pro alternativní možnosti léčby.

Navrhujeme proto, aby se jednalo o klinickou studii fáze II, jejímž cílem je vyhodnotit bezpečnost a účinnost infuze nemanipulovaných lymfocytů od haplo-identického dárce u subjektů s relapsem onemocnění po odpovídající transplantaci sourozeneckých kmenových buněk, kteří nejsou kandidáty na alternativní možnosti léčby.

Primárním cílovým parametrem této studie fáze 2 je přežití 6 měsíců po relapsu onemocnění. Úspěšným výsledkem studie bude po 6 měsících přežití o 100 % vyšší, než je historická hodnota National Heart Lung and Blood (NHLBI) o 25 %.

Sekundární koncové body budou zahrnovat: výskyt a závažnost indukované GvHD, podíl přihojení DLI, maximální chimérismus, leukemickou odpověď 21 dní po DLI, reziduální leukémii měřenou chimérismem pacienta, přežití bez leukémie od data relapsu a bezpečnost nesprávného postupu DLI.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

8

Fáze

  • Nelze použít

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20852
        • National Institutes of Health

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

8 let až 75 let (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

  • KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI:

Kritéria zahrnutí – příjemce:

  1. Diagnostikován jedním z následujících hematologických stavů:

    • Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) jakéhokoli podtypu popř
    • Akutní myeloidní leukémie (AML) jakéhokoli podtypu popř
    • Myelodysplastický syndrom (MDS) jakéhokoli podtypu popř
    • Blastická fáze chronické myeloidní leukémie (CML)
  2. Recidivující onemocnění do 6 měsíců po odpovídající sourozenecké alogenní transplantaci kmenových buněk
  3. Vyhodnocení protokolu do 8 týdnů od relapsu a zařazení do 12 týdnů nebo relapsu
  4. 8-75 let věku
  5. Dostupnost předchozího dárce souvisejícího s HLA (6/6) (ve věku 8 až 17 let musí již dříve darovat kostní dřeň [ne periferní krev])
  6. Alespoň jeden haploidentický (1-3 neshodný antigen) příbuzný dárce dostupný pro aferézu

Příjemce kritérií vyloučení (kterýkoli z následujících):

  1. Nemoc aktivního štěpu II-IV. stupně vs. hostitel (GvHD)
  2. Rozsáhlá chronická reakce štěpu vs. hostitel (GvHD)
  3. Potransplantační infuze dárcovských lymfocytů (DLI) od původního dárce do 1 měsíce od zařazení do protokolu.
  4. Progresivní onemocnění i přes chemoterapii nebo monoklonální terapii po relapsu.
  5. Komorbidita takové závažnosti, že by pacientům bránila tolerovat protokolární terapii.
  6. Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) vyšší než 10 x ULN (stupeň 3, CTCAE).
  7. Bilirubin vyšší než 5 x horní hranice normálu (ULN) (stupeň 3, CTCAE).
  8. Kreatinin vyšší než 3,5 mg/dl (stupeň 3, CTCAE).
  9. HIV pozitivní (Příjemci, kteří jsou pozitivní na hepatitidu B (HBV), hepatitidu C (HCV) nebo lidský lymfotropní virus T-buněk (HTLV-I/II) nejsou vyloučeni z účasti).
  10. Pozitivní těhotenský test pro ženy v plodném věku.
  11. Závažné psychiatrické onemocnění nebo mentální deficit dostatečně závažný na to, aby bylo dodržování transplantační léčby nepravděpodobné a informovaný souhlas nemožný.

Kritéria pro zařazení – dárci kmenových buněk:

  1. HLA-odpovídající dárce sourozeneckých kmenových buněk z původního transplantátu k účasti na záchraně kmenových buněk pouze v případě těžké, refrakterní GvHD způsobené haploidentickými buňkami.
  2. Související HLA haplo-identické (1-3 antigeny A, B nebo DR neshodné s příjemcem). Pro maximalizaci GvL, která je spojena s disparitou HLA, bude haploidentický dárce vybrán na základě největšího nesouladu HLA (preference: 3/6 větší než 4/6 větší než 5/6). Rodiče a sourozenci budou posuzováni stejně.
  3. Hmotnost větší nebo rovna 18 kg
  4. Věk vyšší nebo rovný 8 nebo nižší nebo rovný 80 letům.

Kritéria vyloučení Dárce kmenových buněk (kterýkoli z následujících):

  1. Těhotné nebo kojící
  2. Nezpůsobilí k podání filgrastimu (G-CSF) nebo předchozí mobilizace filgrastimu u dárců mladších 18 let.
  3. Nezpůsobilý k aferéze (abnormální krevní obraz, mrtvice v anamnéze, nekontrolovaná hypertenze).
  4. Srpkovité hemoglobinopatie, jako je HbSS nebo HbSC.
  5. HIV pozitivní. Dárci, kteří jsou pozitivní na hepatitidu B (HBV), hepatitidu C (HCV), lidský lymfotropní virus T-buněk (HTLV-I/II) nebo T.cruzi (Chagas), budou využiti podle uvážení zkoušejícího po konzultaci a schválení od příjemce.
  6. Závažné psychiatrické onemocnění nebo mentální deficit dostatečně závažné na to, aby bylo dodržování darování kmenových buněk nepravděpodobné a/nebo informovaný souhlas nemožný.

Kritéria zařazení – dárci Haplo lymfocytů:

  1. Související HLA haplo-identické (1-3 antigeny A, B nebo DR neshodné s příjemcem). Pro maximalizaci GvL, která je spojena s disparitou HLA, bude haploidentický dárce vybrán na základě největšího nesouladu HLA (preference: 3/6 větší než 4/6 větší než 5/6). Požaduje se věk dárců nižší než 80 let a rodiče a sourozenci budou posuzováni stejně.
  2. Věk vyšší nebo rovný 18 nebo nižší nebo rovný 80 letům.

Kritéria vyloučení Dárce lymfocytů Haplo (kterýkoli z následujících):

  1. Těhotné nebo kojící
  2. Nezpůsobilý k aferéze (abnormální krevní obraz, mrtvice v anamnéze, nekontrolovaná hypertenze).
  3. Srpkovité hemoglobinopatie, jako je HbSS a HbSC.
  4. HIV pozitivní. Dárci, kteří jsou pozitivní na hepatitidu B (HBV), hepatitidu C (HCV) nebo lidský lymfotropní virus T-buněk (HTLV-I/II) nebo T.cruzi (Chagas), budou využiti podle uvážení zkoušejícího po konzultaci a schválení od příjemce.
  5. Závažné psychiatrické onemocnění nebo mentální deficit dostatečně závažné, aby bylo nepravděpodobné, že je splnění darování kmenových buněk nepravděpodobné a/nebo informovaný souhlas není možný

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Miltenyi Magnetický třídič buněk pro CD3

Zařízení Miltenyi Magnetic cell sorter bude použito pro CD3 selekci alogenního PBSCT mobilizovaného faktorem stimulujícím kolonie granulocytů. Ve fázi 1 dostanou subjekty 1 x 10 až 8 silových CD3 buněk/kg. Ve fázi II bude dávka CD3+ buněk zvýšena na 2 x 10 na osm energetických buněk/kg.

Tato klinická studie fáze II je navržena tak, aby vyhodnotila nový nemyeloablativní, ale vysoce imunosupresivní režim kondicionování specifického pro onemocnění a infuzi nemanipulovaných lymfocytů od haplo-identického familiárního dárce u subjektů s relapsem onemocnění po odpovídající transplantaci sourozeneckých kmenových buněk, kteří nejsou kandidáty na alternativní léčbu. možnosti léčby. Klinická studie vyhodnotí přežití příjemce šest měsíců po relapsu onemocnění.
Přístroj: Miltenyi Magnetický třídič buněk pro CD3
Příjemky obdrží 1 x 10 až osmou mocninu CD3 buněk/kg familiárního haploidentického pozitivně vybraného klastru diferenciace 34 (CD34)+ kmenových buněk od stejného dárce DLI.
Ostatní jména:
  • CliniMACS Miltenyi

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Celkové přežití příjemce 6 měsíců po relapsu onemocnění
Časové okno: 6 měsíců po relapsu onemocnění
Tato klinická studie fáze II je navržena tak, aby vyhodnotila nový nemyeloablativní, ale vysoce imunosupresivní režim kondicionování specifického pro onemocnění a infuzi nemanipulovaných lymfocytů od haplo-identického familiárního dárce u subjektů s relapsem onemocnění po odpovídající transplantaci sourozeneckých kmenových buněk, kteří nejsou kandidáty na alternativní léčbu. možnosti léčby. Klinická studie vyhodnotí přežití příjemce šest měsíců po relapsu onemocnění.
6 měsíců po relapsu onemocnění

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků, u kterých se vyvinula akutní GVHD
Časové okno: 6 měsíců po relapsu onemocnění
Celkový počet případů účastníků, u kterých se rozvinula akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
6 měsíců po relapsu onemocnění
Počet účastníků, kteří vyvinuli I. stupeň, akutní GVHD
Časové okno: 6 měsíců po relapsu onemocnění

Počet účastníků, u kterých se vyvinul stupeň I, akutní onemocnění štěpu vs hostitele (GVHD), jak je definováno kritérii CIMBTR pro orgánová stadia akutní GVHD.

Stupeň 1 je definován jako: Kůže = makulopapulární vyrážka < 25 % plochy povrchu těla (BSA); Játra = celkový bilirubin 2-3 mg/dl; Dolní GI = výdej stolice/den je 500-999 ml/den.

GVHD I. stupně je charakterizována jako mírné onemocnění, GVHD II. stupně jako středně těžké, III. stupeň jako těžké a IV. stupeň život ohrožující.
6 měsíců po relapsu onemocnění
Počet účastníků, kteří vyvinuli II. stupeň, akutní GVHD
Časové okno: 6 měsíců po relapsu onemocnění

Počet účastníků, u kterých se vyvinul stupeň II, akutní onemocnění štěpu vs hostitele (GVHD), jak je definováno kritérii CIMBTR pro orgánová stadia akutní GVHD.

Stádium II akutní GVHD: Kůže - vyrážka na 25-50 procentech povrchu těla; Játra – celkový bilirubin 3,1-6,0 mg/dl; Dolní GI – průjem 1001-1500 ml/den.

GVHD I. stupně je charakterizována jako mírné onemocnění, GVHD II. stupně jako středně těžké, III. stupeň jako těžké a IV. stupeň život ohrožující.
6 měsíců po relapsu onemocnění
Počet účastníků, kteří vyvinuli stupeň III, akutní GVHD
Časové okno: 6 měsíců po relapsu onemocnění

Počet účastníků, u kterých se vyvinul stupeň III, akutní onemocnění štěpu vs hostitele (GVHD), jak je definováno kritérii CIMBTR pro orgánová stadia akutní GVHD.

Stádium III akutní GVHD: Kůže – vyrážka na > 50 % povrchu těla; Játra - celkový bilirubin 6,1 - 15,0 mg/dl; Dolní GI – průjem > 1500 ml/den GVHD I. stupně je charakterizován jako mírné onemocnění, GVHD II. stupně jako středně těžké, III. stupeň jako těžké a IV. stupně život ohrožující.
6 měsíců po relapsu onemocnění
Počet účastníků, kteří dosáhli stupně IV, akutní GVHD
Časové okno: 6 měsíců po relapsu onemocnění

Počet účastníků, u kterých se vyvinul stupeň IV, akutní onemocnění štěpu vs hostitele (GVHD), jak je definováno kritérii CIMBTR pro orgánová stadia akutní GVHD.

Stupeň IV, akutní GVHD je definován jako: Kůže = generalizovaná erytrodermie plus bulózní formace; Játra = celkový bilirubin >15 mg/dl; Dolní GI = Silná bolest břicha s ileem nebo bez něj.

GVHD I. stupně je charakterizována jako mírné onemocnění, GVHD II. stupně jako středně těžké, III. stupeň jako těžké a IV. stupeň život ohrožující.
6 měsíců po relapsu onemocnění
Počet účastníků, u kterých se vyvinula chronická GVHD
Časové okno: 6 měsíců po relapsu onemocnění

Počet výskytů účastníků, u kterých se rozvinula chronická choroba štěpu vs. hostitel (GVHD). Střední GVHD jsou 3 nebo více orgánů se skóre 1, jakýkoli orgán se skóre 2 nebo plíce se skóre 1 a obvykle vyžaduje systémovou imunosupresivní léčbu. Mírné onemocnění je spojeno s dobrou prognózou, zatímco těžké onemocnění je spojeno s vyšší mortalitou související s léčbou a nižším přežitím.

Orgány jsou hodnoceny na stupnici od 0 do 3 od žádného postižení/žádných příznaků až po vážné funkční zhoršení.
6 měsíců po relapsu onemocnění
Počet účastníků, kteří vyvinuli omezenou chronickou GVHD
Časové okno: 6 měsíců po relapsu onemocnění
Počet účastníků, u kterých se vyvinula omezená chronická reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). Omezená chronická GVHD je definována jako GVHD vyskytující se po 100. dni, která zahrnovala lokalizovanou kůži a/nebo ústa a/nebo játra.
6 měsíců po relapsu onemocnění
Počet účastníků s rozsáhlou, chronickou GVHD
Časové okno: 6 měsíců po relapsu onemocnění
Počet účastníků s rozsáhlým chronickým onemocněním štěpu vs hostitel (GVHD). Rozsáhlá chronická GVHD je definována jako GVHD vyskytující se po 100. dni, která nesplňuje definici omezené chronické GVHD.
6 měsíců po relapsu onemocnění
Počet účastníků s přihojením CD3+, kteří dosáhli vrcholu chimérismu po DLI
Časové okno: 21 dní
Počet účastníků s přihojením CD3+, kteří dosáhli vrcholu chimerismu po infuzi dárcovských lymfocytů (DLI)
21 dní
Počet subjektů Reakce leukémie po infuzi dárcovských lymfocytů (DLI)
Časové okno: 21 dní
Subjekty zažívají leukemickou odpověď po částečně lidském leukocytárním antigenu (HLA) odpovídající DLI podle kritérií International Working Group
21 dní

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Minoo Battiwalla, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. února 2009

Primární dokončení (Aktuální)

1. září 2014

Dokončení studie (Aktuální)

1. září 2014

Termíny zápisu do studia

První předloženo

10. března 2009

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

10. března 2009

První zveřejněno (Odhad)

11. března 2009

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

27. října 2020

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

7. října 2020

Naposledy ověřeno

1. srpna 2014

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 090087
  • 09-H-0087 (Jiný identifikátor: NIH NHLBI)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Leukémie, myeloidní, akutní

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Croatia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit