Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Nem illő donor limfocita infúziók allogén őssejt-transzplantációt követő visszaeső betegségekre

2020. október 7. frissítette: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

A rosszindulatú hematológiai daganatok miatt allogén őssejt-transzplantációban részesülő betegek kezelési lehetőségeik korlátozottak és a prognózis rossz. A krónikus leukémiában szenvedő betegek kivételével, akik a donor limfocita infúziók (DLI) után elhúzódó remissziót érhetnek el, a kemoterápiát vagy a DLI-t alkalmazó kezelések 6 hónapon túl is kevesebb, mint 10%-os medián túlélést érnek el. E betegek többsége progresszív leukémiában hal meg, ami új terápiás megközelítések szükségességét támasztja alá.

Úgy tűnik, hogy a humán leukocita antigénnel (HLA) nem illeszkedő DLI-k erősebb graft-versus-leukemia (GvL) hatással rendelkeznek. Ha azonban HLA-hoz nem illő transzplantációt követően adják be, a DLI-k nagy a kockázata a graft-versus-host betegség (GvHD) kialakulásának, amely súlyos is lehet. A GvHD kockázatának csökkentése érdekében alternatív donortól eltérő limfociták infúzióját lehet alkalmazni, hogy elkerüljük a végleges beültetést és a GvHD kapcsolódó kockázatát.

Ebben a tanulmányban egy új stratégia alkalmazását javasoljuk a HLA-egyeztetett allogén őssejt-transzplantáció után kiújuló leukémiák kezelésére, haplo-azonos DLI-k alkalmazásával a kapcsolódó antileukémiás hatás elősegítésére, miközben minimalizálja a permanens beültetés és a kapcsolódó GvHD lehetőségét. A csak átmeneti beültetés elérése és a betegség elleni védekezés elősegítése érdekében a DLI előtt fludarabin immunszuppressziót adunk. Arra számítunk, hogy a HLA-hoz nem illő donor limfociták infúziója ebben a helyzetben nem fog kimutatható beültetést, vagy csak átmeneti átültetést eredményez, de erős GvL hatást eredményezhet, függetlenül a beültetés kimenetelétől. Olyan betegeket választunk ki ehhez a protokollhoz, akik a transzplantáció utáni visszaesés legrosszabb kategóriába tartoznak. Pontosabban, olyan akut leukémiában vagy MDS-ben szenvedő betegeket vonunk be, akik a transzplantációt követő 6 hónapon belül kiújulnak, és akiknek kevesebb mint 5%-a él túl egy éven túl a visszaesést követően.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A rosszindulatú hematológiai daganatok miatt allogén őssejt-transzplantációban részesülő betegek kezelési lehetőségeik korlátozottak és a prognózis rossz. A krónikus leukémiában szenvedő betegek kivételével, akik a donor limfocita infúziók (DLI) után elhúzódó remissziót érhetnek el, a kemoterápiát vagy a DLI-t alkalmazó kezelések 6 hónapon túl is kevesebb, mint 10%-os medián túlélést érnek el. E betegek többsége progresszív leukémiában hal meg, ami új terápiás megközelítések szükségességét támasztja alá.

Úgy tűnik, hogy a HLA-val nem illeszkedő DLI-k erősebb graft-versus-leukemia (GvL) hatással rendelkeznek. Ha azonban HLA-hoz nem illő transzplantációt követően adják be, a DLI-k nagy a kockázata a graft-versus-host betegség (GvHD) kialakulásának, amely súlyos is lehet. A GvHD kockázatának csökkentése érdekében alternatív donortól eltérő limfociták infúzióját lehet alkalmazni, hogy elkerüljük a végleges beültetést és a GvHD kapcsolódó kockázatát.

Ebben a tanulmányban egy új stratégia alkalmazását javasoljuk a HLA-egyeztetett allogén őssejt-transzplantáció után kiújuló leukémiák kezelésére, haplo-azonos DLI-k alkalmazásával a kapcsolódó antileukémiás hatás elősegítésére, miközben minimalizálja a permanens beültetés és a kapcsolódó GvHD lehetőségét. A csak átmeneti beültetés elérése és a betegség elleni védekezés elősegítése érdekében a DLI előtt fludarabin immunszuppressziót adunk. Arra számítunk, hogy a HLA-hoz nem illő donor limfociták infúziója ebben a helyzetben nem fog kimutatható beültetést, vagy csak átmeneti átültetést eredményez, de erős GvL hatást eredményezhet, függetlenül a beültetés kimenetelétől. Olyan betegeket választunk ki ehhez a protokollhoz, akik a transzplantáció utáni visszaesés legrosszabb kategóriába tartoznak. Pontosabban, olyan akut leukémiában vagy MDS-ben szenvedő betegeket vonunk be, akik a transzplantációt követő 6 hónapon belül kiújulnak, és akiknek kevesebb mint 5%-a él túl egy éven túl a visszaesést követően.

Ennek a II. fázisú klinikai vizsgálatnak az elsődleges célja az lesz, hogy értékelje a nem beültetéses modell és a haplo-azonos donorból származó limfocita infúzió alkalmazásának biztonságosságát és hatékonyságát a megfelelő testvéri őssejt-transzplantációt követő visszaeső betegségek kezelésére olyan alanyoknál, akik nem jelöltek. alternatív kezelési lehetőségekért.

Ezért azt javasoljuk, hogy ez egy II. fázisú klinikai vizsgálat, amelynek célja egy haplo-azonos donorból származó, nem manipulált limfociták infúziójának biztonságosságának és hatékonyságának értékelése olyan betegeknél, akiknek megfelelő testvéri őssejt-transzplantációt követően kiújult betegségük van, és akik nem jelöltek alternatív kezelési lehetőségekre.

Ennek a 2. fázisú vizsgálatnak az elsődleges végpontja a túlélés a betegség kiújulása után 6 hónappal. A tanulmány sikeres eredménye 100%-kal magasabb, mint a National Heart Lung and Blood (NHLBI) történelmi 25%-a 6 hónapon belül.

A másodlagos végpontok a következők: az indukált GvHD előfordulása és súlyossága, a DLI-beültetés aránya, a kiméra csúcsa, a leukémia válasz a DLI után 21 nappal, a maradék leukémia a páciens kimérizmusával mérve, a leukémiamentes túlélés a dátum relapszusától és a nem megfelelő DLI-eljárás biztonsága.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

8

Fázis

  • Nem alkalmazható

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20852
        • National Institutes of Health

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

8 év (Gyermek, Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

  • JOGOSULTSÁGI KRITÉRIUMOK:

Bevételi feltételek – Címzett:

  1. Az alábbi hematológiai állapotok egyikével diagnosztizálták:

    • Akut limfoblasztos leukémia (ALL) bármely altípus vagy
    • Bármilyen altípusú akut mielogén leukémia (AML) vagy
    • Myelodysplasiás szindróma (MDS) bármely altípus vagy
    • Blasztikus fázisú krónikus mieloid leukémia (CML)
  2. Kiújult betegség a megfelelő testvér allogén őssejt-transzplantációs eljárást követő 6 hónapon belül
  3. A relapszustól számított 8 héten belüli protokoll értékelése és a relapszustól számított 12 héten belüli felvétel
  4. 8-75 éves korig
  5. Korábbi HLA-azonos (6/6) rokon donor elérhetősége (8 és 17 év közöttieknek korábban csontvelőt kell adományozniuk [nem perifériás vért)
  6. Legalább egy haploidentikus (1-3 antigén nem illeszkedő) rokon donor áll rendelkezésre aferézishez

Kizárási kritériumok címzettje (a következők bármelyike):

  1. Aktív II-IV. fokozatú graft vs. host betegség (GvHD)
  2. Kiterjedt krónikus graft vs. host betegség (GvHD)
  3. Transzplantáció utáni donor limfocita infúzió (DLI) az eredeti donortól a protokoll felvételét követő 1 hónapon belül.
  4. Progresszív betegség a relapszus utáni kemo- vagy monoklonális terápia ellenére.
  5. Olyan súlyosságú komorbiditás, amely kizárja a betegek képességét a protokollterápia tolerálására.
  6. Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz (SGOT) több mint 10 x ULN (3. fokozat, CTCAE).
  7. Bilirubin több mint 5-szöröse a normál felső határának (ULN) (3. fokozat, CTCAE).
  8. 3,5 mg/dl-nél nagyobb kreatinin (3. fokozat, CTCAE).
  9. HIV-pozitív (Azok a recipiensek, akik hepatitis B-re (HBV), hepatitis C-re (HCV) vagy humán T-sejtes limfotróp vírusra (HTLV-I/II) pozitívak, nincsenek kizárva a részvételből).
  10. Pozitív terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára.
  11. Súlyos pszichiátriai betegség vagy mentális hiányosság, amely elég súlyos ahhoz, hogy valószínűtlenné tegye a transzplantációs kezelés betartását, és lehetetlen a tájékozott beleegyezés.

Befogadási kritériumok – őssejtdonorok:

  1. HLA-egyezésű testvér őssejt donor az eredeti transzplantációból, hogy csak a haploidentikus sejtek által okozott súlyos, refrakter GvHD esetén vegyen részt őssejtmentésben.
  2. Kapcsolódó HLA haplo-azonos (1-3 A, B vagy DR antigén nem illik a recipienshez). A HLA eltéréssel összefüggő GvL maximalizálása érdekében a haploidentikus donort a legnagyobb HLA eltérés alapján választják ki (preferencia: 3/6 nagyobb, mint 4/6 nagyobb, mint 5/6). A szülőket és a testvéreket egyformán figyelembe kell venni.
  3. Súlya nagyobb vagy egyenlő, mint 18 kg
  4. 8 éves vagy annál nagyobb életkor, vagy 80 évnél fiatalabb vagy egyenlő.

Kizárási kritériumok szerinti őssejtdonor (a következők bármelyike):

  1. Terhes vagy szoptató
  2. 18 év alatti donorok számára nem alkalmas filgrasztim (G-CSF) vagy korábbi filgrasztim mobilizálásra.
  3. Alkalmatlan az aferézis elvégzésére (kóros vérkép, anamnézisben szereplő stroke, kontrollálatlan magas vérnyomás).
  4. Sarlós hemoglobinopátiák, például HbSS vagy HbSC.
  5. HIV pozitív. A hepatitis B-re (HBV), hepatitis C-re (HCV), humán T-sejtes limfotróp vírusra (HTLV-I/II) vagy T. cruzi-ra (Chagas) pozitív donorokat a vizsgáló belátása szerint használják fel a tanácsadást követően és a címzett jóváhagyása.
  6. Súlyos pszichiátriai betegség vagy mentális hiányosság, amely elég súlyos ahhoz, hogy valószínűtlenné tegye az őssejt-adományozás betartását, és/vagy a tájékozott beleegyezés lehetetlenné válik.

Bevételi kritériumok – Haplo limfocita donorok:

  1. Kapcsolódó HLA haplo-azonos (1-3 A, B vagy DR antigén nem illik a recipienshez). A HLA eltéréssel összefüggő GvL maximalizálása érdekében a haploidentikus donort a legnagyobb HLA eltérés alapján választják ki (preferencia: 3/6 nagyobb, mint 4/6 nagyobb, mint 5/6). A donorok életkora 80 évnél fiatalabb, a szülőket és a testvéreket egyformán figyelembe kell venni.
  2. 18 éves vagy annál nagyobb életkor, vagy 80 évnél fiatalabb vagy egyenlő.

Kizárási kritériumok Haplo limfocita donor (a következők bármelyike):

  1. Terhes vagy szoptató
  2. Alkalmatlan az aferézis elvégzésére (kóros vérkép, anamnézisben szereplő stroke, kontrollálatlan magas vérnyomás).
  3. Sarlós hemoglobinopátiák, például HbSS és HbSC.
  4. HIV pozitív. A hepatitis B-re (HBV), hepatitisz C-re (HCV) vagy humán T-sejtes limfotróp vírusra (HTLV-I/II) vagy T. cruzi-ra (Chagas) pozitív donorokat a vizsgáló belátása szerint használják fel a tanácsadást követően. a címzett jóváhagyása.
  5. Súlyos pszichiátriai betegség vagy mentális hiányosság, amely elég súlyos ahhoz, hogy valószínűtlenné tegye az őssejt-adományozás betartását és/vagy a tájékozott beleegyezést lehetetlenné tegye

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Miltényi Mágneses sejtválogató CD3-hoz

A Miltényi Mágneses sejtválogató készüléket granulocita kolónia stimuláló faktorral mobilizált allogén PBSCT CD3 szelekciójára használjuk. Az 1. szakaszban az alanyok 1x10-et kapnak a nyolc teljesítményű CD3 sejt/kg-ig. A II. stádiumban a CD3+ sejtek dózisát 2 x 10-re emelik a nyolc teljesítménysejt/kg-ra.

Ez a II. fázisú klinikai vizsgálat célja egy új, nem myeloablatív, de erősen immunszuppresszív betegségspecifikus kondicionáló kezelési rend és haplo-azonos családi donorból származó, manipulálatlan limfociták infúziójának értékelése olyan betegeknél, akiknek megfelelő testvéri őssejt-transzplantációt követően kiújult betegségük van, és nem jelöltek alternatívára. kezelési lehetőségek. A klinikai vizsgálat értékeli a recipiens túlélését a betegség kiújulása után hat hónappal.
Eszköz: Miltényi Mágneses sejtválogató CD3-hoz
Az átvételek 1 x 10-től nyolcadik erősségű CD3-sejtet kapnak ugyanattól a DLI-donortól származó familiáris haploidentikusan pozitívan szelektált 34-es (CD34)+ differenciációs őssejt-klaszterből.
Más nevek:
  • CliniMACS Miltenyi

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A recipiens teljes túlélése a betegség visszaesését követő 6 hónapban
Időkeret: 6 hónappal a betegség visszaesése után
Ez a II. fázisú klinikai vizsgálat célja egy új, nem myeloablatív, de erősen immunszuppresszív betegségspecifikus kondicionáló kezelési rend és haplo-azonos családi donorból származó, manipulálatlan limfociták infúziójának értékelése olyan betegeknél, akiknek megfelelő testvéri őssejt-transzplantációt követően kiújult betegségük van, és nem jelöltek alternatívára. kezelési lehetőségek. A klinikai vizsgálat értékeli a recipiens túlélését a betegség kiújulása után hat hónappal.
6 hónappal a betegség visszaesése után

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Azon résztvevők száma, akiknél akut GVHD alakult ki
Időkeret: 6 hónappal a betegség kiújulása után
Azon résztvevők összesített előfordulási gyakorisága, akiknél akut graft versus host betegség (GVHD) alakult ki.
6 hónappal a betegség kiújulása után
Azon résztvevők száma, akiknél I. fokozatú, akut GVHD alakult ki
Időkeret: 6 hónappal a betegség kiújulása után

Azon résztvevők száma, akiknél az akut GVHD szervi stádiumaira vonatkozó CIMBTR-kritériumok szerint I. fokozatú, akut graft- és gazdabetegség (GVHD) alakult ki.

Az 1. fokozat a következőképpen definiálható: Bőr = Maculopapularis kiütés < a testfelület (BSA) 25%-a; Máj = teljes bilirubin 2-3 mg/dl; Alsó GI = székletmennyiség/nap 500-999 ml/nap.

Az I. fokozatú GVHD-t enyhe betegségnek, a II. fokozatú GVHD-t közepesnek, a III. fokozatot súlyosnak és a IV. fokozatú életveszélyesnek minősítik.
6 hónappal a betegség kiújulása után
Azon résztvevők száma, akiknél II. fokozatú akut GVHD alakult ki
Időkeret: 6 hónappal a betegség kiújulása után

Azon résztvevők száma, akiknél a CIMBTR akut GVHD szervi szakaszaira vonatkozó kritériumai szerint II.

II. szakasz akut GVHD: Bőr - bőrkiütés a testfelület 25-50 százalékán; Máj - Összes bilirubin 3,1-6,0 mg/dl; Alsó GI - Hasmenés 1001-1500 ml/nap.

Az I. fokozatú GVHD-t enyhe betegségnek, a II. fokozatú GVHD-t közepesnek, a III. fokozatot súlyosnak és a IV. fokozatú életveszélyesnek minősítik.
6 hónappal a betegség kiújulása után
Azon résztvevők száma, akiknél III. fokozatú akut GVHD alakult ki
Időkeret: 6 hónappal a betegség kiújulása után

Azon résztvevők száma, akiknél III. fokozatú, akut graft- és gazdabetegség (GVHD) alakult ki az akut GVHD szervi stádiumaira vonatkozó CIMBTR-kritériumok szerint.

III. stádium akut GVHD: Bőr – Kiütések a testfelület >50%-án; Máj - Összes bilirubin 6,1-15,0 mg/dl; Alacsonyabb GI – Hasmenés > 1500 ml/nap. Az I. fokozatú GVHD enyhe, a II. fokozatú GVHD közepes, a III. fokozatú súlyos és IV.
6 hónappal a betegség kiújulása után
Azon résztvevők száma, akiknél IV. fokozatú, akut GVHD alakult ki
Időkeret: 6 hónappal a betegség kiújulása után

Azon résztvevők száma, akiknél IV. fokozatú, akut graft- és gazdabetegség (GVHD) alakult ki az akut GVHD szervi szakaszaira vonatkozó CIMBTR-kritériumok szerint.

IV. fokozatú, akut GVHD meghatározása: Bőr = generalizált eritroderma plusz bullosus képződés; Máj = összbilirubin >15 mg/dl; Alsó GI = Súlyos hasi fájdalom ileusszal vagy anélkül.

Az I. fokozatú GVHD-t enyhe betegségnek, a II. fokozatú GVHD-t közepesnek, a III. fokozatot súlyosnak és a IV. fokozatú életveszélyesnek minősítik.
6 hónappal a betegség kiújulása után
Krónikus GVHD-t kifejlesztő résztvevők száma
Időkeret: 6 hónappal a betegség kiújulása után

Azon résztvevők előfordulási gyakorisága, akiknél krónikus graft vs gazdabetegség (GVHD) alakult ki. A közepes GVHD 3 vagy több szerv 1-es pontszámmal, bármely szerv 2-es pontszámmal, vagy tüdő 1-es pontszámmal, és általában szisztémás immunszuppresszív kezelést igényel. Az enyhe betegség jó prognózissal jár, míg a súlyos betegség magasabb kezeléssel összefüggő mortalitást és alacsonyabb túlélést eredményez.

A szerveket 0-tól 3-ig terjedő skálán értékelik az érintettség/tünetmentességtől a súlyos funkcionális kompromittációig.
6 hónappal a betegség kiújulása után
Korlátozott, krónikus GVHD-t kifejlesztő résztvevők száma
Időkeret: 6 hónappal a betegség kiújulása után
Azon résztvevők száma, akiknél korlátozott krónikus graft vs gazdabetegség (GVHD) alakult ki. A korlátozott krónikus GVHD a 100. nap után jelentkező GVHD, amely lokalizált bőrt és/vagy szájat és/vagy májat érintett.
6 hónappal a betegség kiújulása után
A kiterjedt, krónikus GVHD-vel rendelkező résztvevők száma
Időkeret: 6 hónappal a betegség kiújulása után
A kiterjedt, krónikus graft vs gazdabetegségben (GVHD) szenvedő résztvevők száma. Kiterjedt krónikus GVHD-nek minősül a 100. nap után bekövetkező GVHD, amely nem felel meg a korlátozott krónikus GVHD definíciójának.
6 hónappal a betegség kiújulása után
A CD3+ beültetéssel rendelkező résztvevők száma, akik a DLI után kiméra csúcsot értek el
Időkeret: 21 nap
CD3+ beültetésben szenvedő résztvevők száma, akik a donor limfocita infúziót (DLI) követően csúcskimérizmust értek el
21 nap
Az alanyok száma Leukémiás válasz donor limfocita infúzió (DLI) után
Időkeret: 21 nap
Az alanyok leukémiás választ tapasztalnak, miután a részlegesen humán leukocita antigén (HLA) megfelelt a DLI-nek a Nemzetközi Munkacsoport kritériumai szerint
21 nap

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Minoo Battiwalla, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Hasznos linkek

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete

2009. február 1.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2014. szeptember 1.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2014. szeptember 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2009. március 10.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2009. március 10.

Első közzététel (Becslés)

2009. március 11.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2020. október 27.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2020. október 7.

Utolsó ellenőrzés

2014. augusztus 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 090087
  • 09-H-0087 (Egyéb azonosító: NIH NHLBI)

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel