Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Niedopasowane infuzje limfocytów dawcy w przypadku nawrotu choroby po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych

7 października 2020 zaktualizowane przez: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Pacjenci otrzymujący allogeniczny przeszczep komórek macierzystych z powodu nowotworów hematologicznych, u których doszło do nawrotu choroby po przeszczepie, mają ograniczone możliwości leczenia i złe rokowanie. Z wyjątkiem pacjentów z przewlekłymi białaczkami, którzy mogą osiągnąć przedłużoną remisję po infuzji limfocytów dawcy (DLI), leczenie z wykorzystaniem chemioterapii lub DLI osiąga mniej niż 10% mediany przeżycia powyżej 6 miesięcy. Większość z tych pacjentów umiera na postępującą białaczkę, co leży u podstaw potrzeby nowych podejść terapeutycznych.

Wydaje się, że niedopasowane DLI ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) mają silniejszy efekt przeszczep przeciwko białaczce (GvL). Jednakże, podane po przeszczepie z niedopasowaniem HLA, DLI wiążą się z wysokim ryzykiem wywołania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD), która może być ciężka. Aby zmniejszyć ryzyko GvHD, można zastosować infuzje niedopasowanych limfocytów od alternatywnego dawcy, aby uniknąć trwałego wszczepienia i związanego z tym ryzyka GvHD.

W tym badaniu proponujemy zastosować nową strategię leczenia nawrotów białaczek po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych dopasowanych do HLA, stosując haplo-identyczne DLI w celu promowania powiązanego efektu przeciwbiałaczkowego, jednocześnie minimalizując możliwość trwałego wszczepienia i związanego z nim GvHD. Aby uzyskać jedynie tymczasowe wszczepienie i promować kontrolę choroby, przed DLI podamy immunosupresję fludarabiny. Przewidujemy, że infuzja limfocytów dawcy niedopasowanych pod względem HLA w tym ustawieniu nie spowoduje wykrywalnego wszczepienia lub tylko tymczasowe wszczepienie, ale może skutkować silnym efektem GvL niezależnie od wyniku wszczepienia. Do tego protokołu wybierzemy pacjentów, którzy należą do najgorszej kategorii pod względem nawrotu po przeszczepie. W szczególności zapiszemy pacjentów z ostrą białaczką lub nawracającym MDS w ciągu 6 miesięcy od przeszczepu, z których mniej niż 5% przeżywa dłużej niż rok od nawrotu.

Przegląd badań

Szczegółowy opis

Pacjenci otrzymujący allogeniczny przeszczep komórek macierzystych z powodu nowotworów hematologicznych, u których doszło do nawrotu choroby po przeszczepie, mają ograniczone możliwości leczenia i złe rokowanie. Z wyjątkiem pacjentów z przewlekłymi białaczkami, którzy mogą osiągnąć przedłużoną remisję po infuzji limfocytów dawcy (DLI), leczenie z wykorzystaniem chemioterapii lub DLI osiąga mniej niż 10% mediany przeżycia powyżej 6 miesięcy. Większość z tych pacjentów umiera na postępującą białaczkę, co leży u podstaw potrzeby nowych podejść terapeutycznych.

Wydaje się, że DLI niedopasowane pod względem HLA mają silniejszy efekt przeszczep przeciwko białaczce (GvL). Jednakże, podane po przeszczepie z niedopasowaniem HLA, DLI wiążą się z wysokim ryzykiem wywołania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD), która może być ciężka. Aby zmniejszyć ryzyko GvHD, można zastosować infuzje niedopasowanych limfocytów od alternatywnego dawcy, aby uniknąć trwałego wszczepienia i związanego z tym ryzyka GvHD.

W tym badaniu proponujemy zastosować nową strategię leczenia nawrotów białaczek po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych dopasowanych do HLA, stosując haplo-identyczne DLI w celu promowania powiązanego efektu przeciwbiałaczkowego, jednocześnie minimalizując możliwość trwałego wszczepienia i związanego z nim GvHD. Aby uzyskać jedynie tymczasowe wszczepienie i promować kontrolę choroby, przed DLI podamy immunosupresję fludarabiny. Przewidujemy, że infuzja limfocytów dawcy niedopasowanych pod względem HLA w tym ustawieniu nie spowoduje wykrywalnego wszczepienia lub tylko tymczasowe wszczepienie, ale może skutkować silnym efektem GvL niezależnie od wyniku wszczepienia. Do tego protokołu wybierzemy pacjentów, którzy należą do najgorszej kategorii pod względem nawrotu po przeszczepie. W szczególności zapiszemy pacjentów z ostrą białaczką lub nawracającym MDS w ciągu 6 miesięcy od przeszczepu, z których mniej niż 5% przeżywa dłużej niż rok od nawrotu.

Głównym celem tego badania klinicznego II fazy będzie ocena bezpieczeństwa i skuteczności stosowania modelu bez wszczepienia i wlewu limfocytów od dawcy haploidentycznego w leczeniu nawrotu choroby po przeszczepieniu komórek macierzystych dopasowanego rodzeństwa u pacjentów, którzy nie są kandydatami do alternatywnych opcji leczenia.

Dlatego proponujemy, aby badanie kliniczne fazy II miało na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności infuzji niemanipulowanych limfocytów od haplo-identycznego dawcy u pacjentów z nawrotem choroby po przeszczepieniu komórek macierzystych dopasowanego rodzeństwa, którzy nie są kandydatami do alternatywnych opcji leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania fazy 2 jest przeżycie po 6 miesiącach od nawrotu choroby. Pomyślnym wynikiem badania będzie przeżycie o 100% większe niż historyczne 25% National Heart Lung and Blood (NHLBI) po 6 miesiącach.

Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmowały: częstość występowania i nasilenie indukowanej GvHD, odsetek wszczepienia DLI, szczytowy chimeryzm, odpowiedź białaczki 21 dni po DLI, pozostałą białaczkę mierzoną na podstawie chimeryzmu pacjenta, przeżycie wolne od białaczki od nawrotu daty oraz bezpieczeństwo procedury niedopasowanej DLI.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

8

Faza

  • Nie dotyczy

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20852
        • National Institutes of Health

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

8 lat do 75 lat (Dziecko, Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

  • KRYTERIA KWALIFIKACJI:

Kryteria włączenia — Odbiorca:

  1. Zdiagnozowano jedną z następujących chorób hematologicznych:

    • Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) dowolnego podtypu lub
    • Ostra białaczka szpikowa (AML) dowolnego podtypu lub
    • Zespół mielodysplastyczny (MDS) dowolnego podtypu lub
    • Faza blastyczna Przewlekła białaczka szpikowa (CML)
  2. Nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy od procedury przeszczepu allogenicznych komórek macierzystych rodzeństwa
  3. Ocena do protokołu w ciągu 8 tygodni od nawrotu i włączenie w ciągu 12 tygodni lub nawrót
  4. 8-75 lat
  5. Dostępność poprzedniego dawcy spokrewnionego z identycznym HLA (6/6) (w wieku od 8 do 17 lat musi wcześniej oddać szpik kostny [nie krew obwodową]
  6. Co najmniej jeden dawca spokrewniony z haploidentycznymi (1-3 niedopasowanymi antygenami) dostępny do aferezy

Odbiorca kryteriów wykluczenia (dowolny z poniższych):

  1. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi stopnia II-IV (GvHD)
  2. Rozległa przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD)
  3. Infuzja limfocytów dawcy po przeszczepie (DLI) od pierwotnego dawcy w ciągu 1 miesiąca od włączenia do protokołu.
  4. Postępująca choroba pomimo chemioterapii po nawrocie lub terapii monoklonalnej.
  5. Choroby współistniejące o takim nasileniu, że wykluczałyby zdolność pacjentów do tolerowania terapii protokołowej.
  6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy większa niż 10 x GGN (stopień 3, CTCAE).
  7. Bilirubina większa niż 5 x górna granica normy (GGN) (stopień 3, CTCAE).
  8. Kreatynina powyżej 3,5 mg/dl (stopień 3, CTCAE).
  9. HIV pozytywny (biorcy, którzy są nosicielami wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkiego wirusa limfotropowego limfocytów T (HTLV-I/II) nie są wykluczeni z udziału).
  10. Pozytywny test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym.
  11. Ciężka choroba psychiczna lub upośledzenie umysłowe na tyle poważne, że stosowanie się do przeszczepu jest mało prawdopodobne, a świadoma zgoda niemożliwa.

Kryteria włączenia — dawcy komórek macierzystych:

  1. Dopasowany pod względem HLA rodzeństwo dawca komórek macierzystych z pierwotnego przeszczepu do udziału w ratowaniu komórek macierzystych tylko w przypadku ciężkiej, opornej GvHD spowodowanej przez komórki haploidentyczne.
  2. Haploidentyczne pokrewne HLA (1-3 antygeny A, B lub DR niedopasowane do biorcy). Aby zmaksymalizować GvL, który jest związany z rozbieżnością HLA, dawca haploidentyczny zostanie wybrany na podstawie największego niedopasowania HLA (preferencja: 3/6 większe niż 4/6 większe niż 5/6). Rodzice i rodzeństwo będą traktowani na równi.
  3. Waga większa lub równa 18 kg
  4. Wiek większy lub równy 8 lat lub mniejszy lub równy 80 lat.

Kryteria wykluczenia Dawcy komórek macierzystych (dowolne z poniższych):

  1. Ciąża lub karmienie piersią
  2. Niezdolny do otrzymywania filgrastymu (G-CSF) lub wcześniejszej mobilizacji filgrastymu dla dawców w wieku poniżej 18 lat.
  3. Niezdolny do poddania się aferezie (nieprawidłowa morfologia krwi, przebyty udar, niekontrolowane nadciśnienie).
  4. Sierpowate hemoglobinopatie, takie jak HbSS lub HbSC.
  5. HIV pozytywny. Dawcy z dodatnim wynikiem badania na wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), ludzki wirus limfotropowy limfocytów T (HTLV-I/II) lub T. cruzi (Chagas) zostaną wykorzystani według uznania badacza po konsultacji i zgody odbiorcy.
  6. Ciężka choroba psychiczna lub upośledzenie umysłowe na tyle poważne, że zgoda na oddanie komórek macierzystych jest mało prawdopodobna i/lub niemożliwa jest świadoma zgoda.

Kryteria włączenia — dawcy limfocytów haplo:

  1. Haploidentyczne pokrewne HLA (1-3 antygeny A, B lub DR niedopasowane do biorcy). Aby zmaksymalizować GvL, który jest związany z rozbieżnością HLA, dawca haploidentyczny zostanie wybrany na podstawie największego niedopasowania HLA (preferencja: 3/6 większe niż 4/6 większe niż 5/6). Wymagany jest wiek dawców poniżej 80 lat, a rodzice i rodzeństwo będą traktowani na równi.
  2. Wiek większy lub równy 18 lat lub mniejszy lub równy 80 lat.

Kryteria wykluczenia Dawca limfocytów haplo (dowolne z poniższych):

  1. Ciąża lub karmienie piersią
  2. Niezdolny do poddania się aferezie (nieprawidłowa morfologia krwi, przebyty udar, niekontrolowane nadciśnienie).
  3. Sierpowate hemoglobinopatie, takie jak HbSS i HbSC.
  4. HIV pozytywny. Dawcy z dodatnim wynikiem badania na wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) lub ludzki wirus limfotropowy limfocytów T (HTLV-I/II) lub T. cruzi (Chagas) zostaną wykorzystani według uznania badacza po konsultacji i zgody odbiorcy.
  5. Ciężka choroba psychiczna lub upośledzenie umysłowe na tyle poważne, że wykonanie dawstwa komórek macierzystych jest mało prawdopodobne i/lub niemożliwa jest świadoma zgoda

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Miltenyi Magnetyczny sorter komórek do CD3

Magnetyczny sorter komórek Miltenyi będzie używany do selekcji CD3 allogenicznego PBSCT mobilizowanego czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów. W etapie 1 badani otrzymają 1 x 10 do 8 komórek CD3 mocy/kg. W fazie II dawka komórek CD3+ zostanie zwiększona do 2 x 10 do ośmiu ogniw energetycznych/kg.

To badanie kliniczne II fazy ma na celu ocenę nowego, niemieloablacyjnego, ale wysoce immunosupresyjnego schematu kondycjonowania swoistego dla choroby i wlewu niezmodyfikowanych limfocytów od haplo-identycznego dawcy rodzinnego u pacjentów z nawrotem choroby po przeszczepieniu komórek macierzystych dopasowanego rodzeństwa, którzy nie są kandydatami do alternatywnej możliwości leczenia. Badanie kliniczne oceni przeżycie biorcy po sześciu miesiącach od nawrotu choroby.

Rachunki otrzymają 1 x 10 komórek CD3 do ósmej potęgi/kg rodzinnego, haploidentycznie wyselekcjonowanego pozytywnie klastra komórek macierzystych różnicowania 34 (CD34)+ od tego samego dawcy DLI.
Inne nazwy:
  • CliniMACS Miltenyi

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Całkowite przeżycie biorcy po 6 miesiącach od nawrotu choroby
Ramy czasowe: 6 miesięcy po nawrocie choroby
To badanie kliniczne II fazy ma na celu ocenę nowego, niemieloablacyjnego, ale wysoce immunosupresyjnego schematu kondycjonowania swoistego dla choroby i wlewu niezmodyfikowanych limfocytów od haplo-identycznego dawcy rodzinnego u pacjentów z nawrotem choroby po przeszczepieniu komórek macierzystych dopasowanego rodzeństwa, którzy nie są kandydatami do alternatywnej możliwości leczenia. Badanie kliniczne oceni przeżycie biorcy po sześciu miesiącach od nawrotu choroby.
6 miesięcy po nawrocie choroby

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba uczestników, u których rozwinęła się ostra GVHD
Ramy czasowe: 6 miesięcy po nawrocie choroby
Ogólna liczba przypadków uczestników, u których rozwinęła się ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).
6 miesięcy po nawrocie choroby
Liczba uczestników, u których rozwinęła się ostra GVHD stopnia I
Ramy czasowe: 6 miesięcy po nawrocie choroby

Liczba uczestników, u których rozwinęła się ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi stopnia I (GVHD) zgodnie z kryteriami CIMBTR dla etapów narządowych ostrej GVHD.

Stopień 1 definiuje się jako: Skóra = wysypka plamisto-grudkowa < 25% powierzchni ciała (BSA); Wątroba = Bilirubina całkowita 2-3 mg/dL; Dolny IG = wydalanie stolca/dzień wynosi 500-999 ml/dzień.

GVHD stopnia I charakteryzuje się łagodną chorobą, GVHD stopnia II jako umiarkowaną, stopnia III jako ciężką, a stopień IV jako zagrażający życiu.

6 miesięcy po nawrocie choroby
Liczba uczestników, u których rozwinęła się ostra GVHD stopnia II
Ramy czasowe: 6 miesięcy po nawrocie choroby

Liczba uczestników, u których rozwinęła się ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi stopnia II (GVHD) zgodnie z kryteriami CIMBTR dla etapów narządowych ostrej GVHD.

Stadium II ostra GVHD: Skóra – wysypka na 25-50 procentach powierzchni ciała; Wątroba - Bilirubina całkowita 3,1-6,0 mg/dl; Dolny IG - Biegunka 1001-1500 ml/dzień.

GVHD stopnia I charakteryzuje się łagodną chorobą, GVHD stopnia II jako umiarkowaną, stopnia III jako ciężką, a stopień IV jako zagrażający życiu.

6 miesięcy po nawrocie choroby
Liczba uczestników, u których rozwinęła się ostra GVHD stopnia III
Ramy czasowe: 6 miesięcy po nawrocie choroby

Liczba uczestników, u których rozwinęła się ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi stopnia III (GVHD) zgodnie z kryteriami CIMBTR dla etapów narządowych ostrej GVHD.

Stopień III Ostra GVHD: Skóra - Wysypka na >50% powierzchni ciała; Wątroba - Bilirubina całkowita 6,1 - 15,0 mg/dL; Dolny GI - Biegunka > 1500 ml/dzień GVHD stopnia I charakteryzuje się łagodną chorobą, GVHD stopnia II - umiarkowaną, stopnia III - ciężką, a stopień IV - zagrażający życiu.

6 miesięcy po nawrocie choroby
Liczba uczestników, u których rozwinęła się ostra GVHD stopnia IV
Ramy czasowe: 6 miesięcy po nawrocie choroby

Liczba uczestników, u których rozwinęła się ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) stopnia IV, zgodnie z kryteriami CIMBTR dla etapów narządowych ostrej GVHD.

Ostra GVHD stopnia IV jest zdefiniowana jako: Skóra = uogólniona erytrodermia z powstawaniem pęcherzy; Wątroba = Bilirubina całkowita >15 mg/dL; Dolny GI = Silny ból brzucha z niedrożnością jelit lub bez.

GVHD stopnia I charakteryzuje się łagodną chorobą, GVHD stopnia II jako umiarkowaną, stopnia III jako ciężką, a stopień IV jako zagrażający życiu.

6 miesięcy po nawrocie choroby
Liczba uczestników, u których rozwinęła się przewlekła GVHD
Ramy czasowe: 6 miesięcy po nawrocie choroby

Liczba przypadków uczestników, u których rozwinęła się przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Umiarkowana GVHD to 3 lub więcej narządów z wynikiem 1, dowolny narząd z wynikiem 2 lub płuco z wynikiem 1 i zwykle wymaga ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego. Łagodna choroba wiąże się z dobrym rokowaniem, podczas gdy ciężka choroba wiąże się z wyższą śmiertelnością związaną z leczeniem i niższym przeżyciem.

Narządy ocenia się w skali od 0 do 3, od braku zaangażowania/brak objawów do poważnego upośledzenia czynnościowego.

6 miesięcy po nawrocie choroby
Liczba uczestników, u których rozwinęła się ograniczona przewlekła GVHD
Ramy czasowe: 6 miesięcy po nawrocie choroby
Liczba uczestników, u których rozwinęła się ograniczona przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Ograniczoną przewlekłą GVHD definiuje się jako GVHD występującą po 100 dniu, obejmującą zlokalizowaną skórę i/lub jamę ustną i/lub wątrobę.
6 miesięcy po nawrocie choroby
Liczba uczestników z rozległą, przewlekłą GVHD
Ramy czasowe: 6 miesięcy po nawrocie choroby
Liczba uczestników z rozległą, przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Rozległa przewlekła GVHD jest definiowana jako GVHD występująca po 100 dniu, która nie spełnia definicji ograniczonej przewlekłej GVHD.
6 miesięcy po nawrocie choroby
Liczba uczestników z wszczepieniem CD3+, którzy osiągnęli szczyt chimeryzmu po DLI
Ramy czasowe: 21 dni
Liczba uczestników z wszczepem CD3+, którzy osiągnęli szczytowy chimeryzm po infuzji limfocytów dawcy (DLI)
21 dni
Liczba pacjentów Odpowiedź na białaczkę po infuzji limfocytów dawcy (DLI)
Ramy czasowe: 21 dni
Pacjenci doświadczają odpowiedzi białaczkowej po dopasowaniu DLI częściowo ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej
21 dni

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Śledczy

  • Główny śledczy: Minoo Battiwalla, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 lutego 2009

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 września 2014

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 września 2014

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

10 marca 2009

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

10 marca 2009

Pierwszy wysłany (Oszacować)

11 marca 2009

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

27 października 2020

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

7 października 2020

Ostatnia weryfikacja

1 sierpnia 2014

Więcej informacji

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Białaczka, szpikowa, ostra

Subskrybuj