Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Niet-overeenkomende donorlymfocytinfusies voor recidiverende ziekte na allogene stamceltransplantatie

7 oktober 2020 bijgewerkt door: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Patiënten die een allogene stamceltransplantatie ondergaan voor hematologische maligniteiten die na de transplantatie een terugval van hun ziekte krijgen, hebben beperkte behandelingsopties en een slechte prognose. Met uitzondering van patiënten met chronische leukemieën die langdurige remissies kunnen bereiken na donorlymfocytinfusies (DLI's), bereiken behandelingen met chemotherapie of een DLI minder dan 10% mediane overleving na 6 maanden. De meeste van deze patiënten sterven aan progressieve leukemie, wat ten grondslag ligt aan de behoefte aan nieuwe therapeutische benaderingen.

DLI's met niet-overeenkomende menselijke leukocytenantigeen (HLA) lijken een krachtiger graft-versus-leukemie-effect (GvL) te bezitten. Wanneer ze echter worden gegeven na een HLA-niet-overeenkomende transplantatie, hebben DLI's een hoog risico op het veroorzaken van graft-versus-host-ziekte (GvHD), die ernstig kan zijn. Om het risico op GvHD te verkleinen, kunnen infusies van niet-overeenkomende lymfocyten van een alternatieve donor worden gebruikt om permanente implantatie en het bijbehorende risico op GvHD te voorkomen.

In deze studie stellen we voor om een ​​nieuwe strategie te gebruiken om leukemieën te behandelen die terugvallen na HLA-gematchte allogene stamceltransplantatie door haplo-identieke DLI's te gebruiken om het bijbehorende antileukemische effect te bevorderen en tegelijkertijd de mogelijkheid van permanente implantatie en bijbehorende GvHD te minimaliseren. Om slechts een tijdelijke innesteling te bereiken en om de ziekte onder controle te houden, zullen we voorafgaand aan de DLI immunosuppressie met fludarabine toedienen. We verwachten dat de infusie van HLA-niet-overeenkomende donorlymfocyten in deze setting geen detecteerbare transplantatie of slechts tijdelijke transplantatie zal veroorzaken, maar kan resulteren in een sterk GvL-effect, ongeacht het resultaat van de transplantatie. We zullen voor dit protocol patiënten selecteren die in de slechtste categorie vallen voor terugval na transplantatie. In het bijzonder zullen we patiënten inschrijven met acute leukemie of MDS-terugval binnen 6 maanden na transplantatie, waarvan minder dan 5% langer dan een jaar na terugval overleeft.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Patiënten die een allogene stamceltransplantatie ondergaan voor hematologische maligniteiten die na de transplantatie een terugval van hun ziekte krijgen, hebben beperkte behandelingsopties en een slechte prognose. Met uitzondering van patiënten met chronische leukemieën die langdurige remissies kunnen bereiken na donorlymfocytinfusies (DLI's), bereiken behandelingen met chemotherapie of een DLI minder dan 10% mediane overleving na 6 maanden. De meeste van deze patiënten sterven aan progressieve leukemie, wat ten grondslag ligt aan de behoefte aan nieuwe therapeutische benaderingen.

HLA-niet-overeenkomende DLI's lijken een krachtiger graft-versus-leukemie (GvL) -effect te hebben. Wanneer ze echter worden gegeven na een HLA-niet-overeenkomende transplantatie, hebben DLI's een hoog risico op het veroorzaken van graft-versus-host-ziekte (GvHD), die ernstig kan zijn. Om het risico op GvHD te verkleinen, kunnen infusies van niet-overeenkomende lymfocyten van een alternatieve donor worden gebruikt om permanente implantatie en het bijbehorende risico op GvHD te voorkomen.

In deze studie stellen we voor om een ​​nieuwe strategie te gebruiken om leukemieën te behandelen die terugvallen na HLA-gematchte allogene stamceltransplantatie door haplo-identieke DLI's te gebruiken om het bijbehorende antileukemische effect te bevorderen en tegelijkertijd de mogelijkheid van permanente implantatie en bijbehorende GvHD te minimaliseren. Om slechts een tijdelijke innesteling te bereiken en om de ziekte onder controle te houden, zullen we voorafgaand aan de DLI immunosuppressie met fludarabine toedienen. We verwachten dat de infusie van HLA-niet-overeenkomende donorlymfocyten in deze setting geen detecteerbare transplantatie of slechts tijdelijke transplantatie zal veroorzaken, maar kan resulteren in een sterk GvL-effect, ongeacht het resultaat van de transplantatie. We zullen voor dit protocol patiënten selecteren die in de slechtste categorie vallen voor terugval na transplantatie. In het bijzonder zullen we patiënten inschrijven met acute leukemie of MDS-terugval binnen 6 maanden na transplantatie, waarvan minder dan 5% langer dan een jaar na terugval overleeft.

Het primaire doel van deze klinische fase II-studie is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van een niet-implantatiemodel en een lymfocyteninfusie van een haplo-identieke donor voor de behandeling van recidiverende ziekte na transplantatie van gematchte broers en zussen bij patiënten die geen kandidaat zijn. voor alternatieve behandelmogelijkheden.

We stellen daarom voor dat dit een klinische fase II-studie is om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren van een infusie van niet-gemanipuleerde lymfocyten van een haplo-identieke donor bij proefpersonen met recidiverende ziekte na een gematchte stamceltransplantatie van een broer of zus die geen kandidaat zijn voor alternatieve behandelingsopties.

Het primaire eindpunt van deze fase 2-studie is overleving 6 maanden na recidief van de ziekte. Succesvol resultaat van de studie zal een overleving zijn van 100% groter dan de National Heart Lung and Blood (NHLBI) historische 25% na 6 maanden.

Secundaire eindpunten zijn onder meer: ​​incidentie en ernst van geïnduceerde GvHD, aandeel van DLI-implantatie, piekchimerisme, leukemierespons 21 dagen na DLI, resterende leukemie gemeten door chimerisme van patiënt, leukemievrije overleving vanaf de datum van terugval en veiligheid van de niet-overeenkomende DLI-procedure.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

8

Fase

  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20852
        • National Institutes of Health

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

8 jaar tot 75 jaar (Kind, Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

  • GESCHIKTHEIDSCRITERIA:

Opnamecriteria - Ontvanger:

  1. Gediagnosticeerd met een van de volgende hematologische aandoeningen:

    • Acute lymfoblastische leukemie (ALL) van elk subtype of
    • Acute myeloïde leukemie (AML) van elk subtype of
    • Myelodysplastisch syndroom (MDS) van elk subtype of
    • Blastische fase Chronische myeloïde leukemie (CML)
  2. Recidiverende ziekte binnen 6 maanden na gematchte allogene stamceltransplantatieprocedure van broer of zus
  3. Evaluatie voor protocol binnen 8 weken na terugval en inschrijving binnen 12 weken of terugval
  4. 8-75 jaar
  5. Beschikbaarheid van eerdere HLA-identieke (6/6) gerelateerde donor (leeftijd 8 tot 17 moet eerder beenmerg hebben gedoneerd [geen perifeer bloed]
  6. Minstens één haploidentieke (1-3 antigeen niet-overeenkomende) verwante donor beschikbaar voor aferese

Uitsluitingscriteria Ontvanger (een van de volgende):

  1. Actieve graad II-IV graft-versus-hostziekte (GvHD)
  2. Uitgebreide chronische graft-versus-hostziekte (GvHD)
  3. Post-transplantatie donorlymfocyteninfusie (DLI) van de oorspronkelijke donor binnen 1 maand na inschrijving in het protocol.
  4. Progressieve ziekte ondanks chemo of monoklonale therapie na terugval.
  5. Comorbiditeit die zo ernstig is dat het de patiënt onmogelijk maakt om protocoltherapie te verdragen.
  6. Aspartaataminotransferase (AST)/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) groter dan 10 x ULN (graad 3, CTCAE).
  7. Bilirubine hoger dan 5 x bovengrens van normaal (ULN) (graad 3, CTCAE).
  8. Creatinine groter dan 3,5 mg/dl (graad 3, CTCAE).
  9. HIV-positief (Ontvangers die positief zijn voor hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) of humaan T-cel lymfotroop virus (HTLV-I/II) worden niet uitgesloten van deelname).
  10. Positieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
  11. Ernstige psychiatrische ziekte of mentale stoornis die voldoende ernstig is om naleving van de transplantatiebehandeling onwaarschijnlijk en geïnformeerde toestemming onmogelijk te maken.

Inclusiecriteria - Stamceldonoren:

  1. HLA-gematchte stamceldonor van broer of zus van de oorspronkelijke transplantatie om alleen deel te nemen aan een stamcelredding in de setting van ernstige, refractaire GvHD veroorzaakt door de haplo-identieke cellen.
  2. Verwante HLA haplo-identiek (1-3 A-, B- of DR-antigenen komen niet overeen met de ontvanger). Om de GvL die wordt geassocieerd met HLA-dispariteit te maximaliseren, wordt de haplo-identieke donor gekozen op basis van de grootste HLA-mismatch (voorkeur: 3/6 groter dan 4/6 groter dan 5/6). Ouders en broers en zussen worden gelijk behandeld.
  3. Gewicht groter dan of gelijk aan 18 kg
  4. Leeftijd groter dan of gelijk aan 8 of jonger dan of gelijk aan 80 jaar oud.

Uitsluitingscriteria Stamceldonor (een van de volgende):

  1. Zwanger of borstvoeding gevend
  2. Ongeschikt om filgrastim (G-CSF) of eerdere mobilisatie van filgrastim te ontvangen voor donoren jonger dan 18 jaar.
  3. Ongeschikt om aferese te ondergaan (abnormaal bloedbeeld, voorgeschiedenis van een beroerte, ongecontroleerde hypertensie).
  4. Sikkelende hemoglobinopathieën zoals HbSS of HbSC.
  5. Hiv-positief. Donors die positief zijn voor hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), humaan T-cel lymfotroop virus (HTLV-I/II) of T.cruzi (Chagas) zullen worden gebruikt naar goeddunken van de onderzoeker na advies en goedkeuring van de ontvanger.
  6. Ernstige psychiatrische ziekte of mentale stoornis die voldoende ernstig is om naleving van de donatie van stamcellen onwaarschijnlijk en/of geïnformeerde toestemming onmogelijk te maken.

Inclusiecriteria - Haplo-lymfocytdonoren:

  1. Verwante HLA haplo-identiek (1-3 A-, B- of DR-antigenen komen niet overeen met de ontvanger). Om de GvL die wordt geassocieerd met HLA-dispariteit te maximaliseren, wordt de haplo-identieke donor gekozen op basis van de grootste HLA-mismatch (voorkeur: 3/6 groter dan 4/6 groter dan 5/6). Donoren zijn jonger dan 80 jaar vereist, en ouders en broers en zussen worden gelijk beschouwd.
  2. Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar of jonger dan of gelijk aan 80 jaar oud.

Uitsluitingscriteria Haplo-lymfocytendonor (een van de volgende):

  1. Zwanger of borstvoeding gevend
  2. Ongeschikt om aferese te ondergaan (abnormaal bloedbeeld, voorgeschiedenis van een beroerte, ongecontroleerde hypertensie).
  3. Sikkelende hemoglobinopathieën zoals HbSS en HbSC.
  4. Hiv-positief. Donors die positief zijn voor hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) of humaan T-cel lymfotroop virus (HTLV-I/II) of T.cruzi (Chagas) zullen worden gebruikt naar goeddunken van de onderzoeker na advies en overleg. goedkeuring van de ontvanger.
  5. Ernstige psychiatrische ziekte of mentale stoornis die voldoende ernstig is om naleving van de donatie van stamcellen onwaarschijnlijk en/of geïnformeerde toestemming onmogelijk te maken

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Miltenyi Magnetische celsorteerder voor CD3

Miltenyi Magnetic Cell Sorter-apparaat zal worden gebruikt voor CD3-selectie van granulocytkoloniestimulerende factor gemobiliseerde allogene PBSCT. In fase 1 krijgen proefpersonen 1 x 10 tot de acht power CD3-cellen/kg. In fase II wordt de dosis CD3+-cellen verhoogd tot 2 x 10 tot de 8 powercells/kg.

Deze klinische fase II-studie is opgezet om een ​​nieuw niet-myeloablatief, maar sterk immunosuppressief, ziektespecifiek conditioneringsregime en infusie van niet-gemanipuleerde lymfocyten van een haplo-identieke familiale donor te evalueren bij proefpersonen met een recidiverende ziekte na een gematchte stamceltransplantatie van een broer of zus die geen kandidaat zijn voor een alternatieve behandeling. behandelingsopties. De klinische proef zal de overleving van de ontvanger evalueren zes maanden na de terugval van de ziekte.
Apparaat: Miltenyi Magnetische celsorteerder voor CD3
Ontvangsten zullen 1 x 10 tot achtste macht CD3-cellen/kg familiale haploidentiek positief geselecteerde cluster van differentiatie 34 (CD34)+ stamcellen van dezelfde DLI-donor ontvangen.
Andere namen:
  • CliniMACS Miltenyi

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Algehele overleving van de ontvanger na 6 maanden na terugval van de ziekte
Tijdsspanne: 6 maanden na terugval van de ziekte
Deze klinische fase II-studie is opgezet om een ​​nieuw niet-myeloablatief, maar sterk immunosuppressief, ziektespecifiek conditioneringsregime en infusie van niet-gemanipuleerde lymfocyten van een haplo-identieke familiale donor te evalueren bij proefpersonen met een recidiverende ziekte na een gematchte stamceltransplantatie van een broer of zus die geen kandidaat zijn voor een alternatieve behandeling. behandelingsopties. De klinische proef zal de overleving van de ontvanger evalueren zes maanden na de terugval van de ziekte.
6 maanden na terugval van de ziekte

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers dat acute GVHD heeft ontwikkeld
Tijdsspanne: 6 maanden na terugval van de ziekte
Totaal aantal incidenties van deelnemers die Acute Graft versus Host Disease (GVHD) ontwikkelden.
6 maanden na terugval van de ziekte
Aantal deelnemers dat graad I, acute GVHD ontwikkelde
Tijdsspanne: 6 maanden na terugval van de ziekte

Aantal deelnemers dat Graad I, Acute Graft vs Host Disease (GVHD) ontwikkelde, zoals gedefinieerd door CIMBTR-criteria voor orgaanstadia van acute GVHD.

Graad 1 wordt gedefinieerd als: huid = maculopapulaire huiduitslag < 25% van het lichaamsoppervlak (BSA); Lever = totaal bilirubine 2-3 mg/dl; Lagere GI = ontlastingsproductie/dag is 500-999 ml/dag.

Graad I GVHD wordt gekenmerkt als milde ziekte, graad II GVHD als matig, graad III als ernstig en graad IV levensbedreigend.
6 maanden na terugval van de ziekte
Aantal deelnemers dat graad II, acute GVHD ontwikkelde
Tijdsspanne: 6 maanden na terugval van de ziekte

Aantal deelnemers dat acute graft-versus-host-ziekte (GVHD) van graad II ontwikkelde, zoals gedefinieerd door CIMBTR-criteria voor orgaanstadia van acute GVHD.

Stadium II Acute GVHD: huiduitslag op 25-50 procent van het lichaamsoppervlak; Lever - Totaal Bilirubine 3.1-6.0 mg/dL; Lagere GI - Diarree 1001-1500 ml/dag.

Graad I GVHD wordt gekenmerkt als milde ziekte, graad II GVHD als matig, graad III als ernstig en graad IV levensbedreigend.
6 maanden na terugval van de ziekte
Aantal deelnemers dat graad III, acute GVHD ontwikkelde
Tijdsspanne: 6 maanden na terugval van de ziekte

Aantal deelnemers dat graad III acute graft-versus-host-ziekte (GVHD) ontwikkelde, zoals gedefinieerd door CIMBTR-criteria voor orgaanstadia van acute GVHD.

Stadium III Acute GVHD: Huid - Uitslag op >50% van het lichaamsoppervlak; Lever - Totaal bilirubine 6,1 - 15,0 mg/dL; Lagere GI - Diarree > 1500 ml/dag Graad I GVHD wordt gekenmerkt als milde ziekte, graad II GVHD als matig, graad III als ernstig en graad IV levensbedreigend.
6 maanden na terugval van de ziekte
Aantal deelnemers dat graad IV, acute GVHD heeft ontwikkeld
Tijdsspanne: 6 maanden na terugval van de ziekte

Aantal deelnemers dat Graad IV, Acute Graft vs Host Disease (GVHD) ontwikkelde, zoals gedefinieerd door CIMBTR-criteria voor orgaanstadia van acute GVHD.

Graad IV, acute GVHD wordt gedefinieerd als: Huid = gegeneraliseerde erytrodermie plus bulleuze vorming; Lever = Totaal Bilirubine >15 mg/dL; Lagere GI = Ernstige buikpijn met of zonder ileus.

Graad I GVHD wordt gekenmerkt als milde ziekte, graad II GVHD als matig, graad III als ernstig en graad IV levensbedreigend.
6 maanden na terugval van de ziekte
Aantal deelnemers dat chronische GVHD ontwikkelde
Tijdsspanne: 6 maanden na terugval van de ziekte

Aantal incidenties van deelnemers die Chronic Graft vs Host Disease (GVHD) ontwikkelden. Matige GVHD is 3 of meer organen met score 1, elk orgaan met score 2 of long met score 1, en vereist meestal een systemische immuunonderdrukkende behandeling. Milde ziekte wordt geassocieerd met een goede prognose, terwijl ernstige ziekte wordt geassocieerd met hogere behandelingsgerelateerde mortaliteit en lagere overleving.

Organen worden gescoord op een schaal van 0 tot 3 van geen betrokkenheid/geen symptomen tot ernstig functioneel compromis.
6 maanden na terugval van de ziekte
Aantal deelnemers dat beperkte chronische GVHD ontwikkelde
Tijdsspanne: 6 maanden na terugval van de ziekte
Aantal deelnemers dat Limited Chronic Graft vs Host Disease (GVHD) ontwikkelde. Beperkte chronische GVHD wordt gedefinieerd als GVHD die optreedt na dag 100 waarbij gelokaliseerde huid en/of mond en/of lever betrokken waren.
6 maanden na terugval van de ziekte
Aantal deelnemers met uitgebreide, chronische GVHD
Tijdsspanne: 6 maanden na terugval van de ziekte
Aantal deelnemers met uitgebreide, Chronic Graft vs Host Disease (GVHD). Uitgebreide chronische GVHD wordt gedefinieerd als GVHD die optreedt na dag 100 en niet voldeed aan de definitie van beperkte chronische GVHD.
6 maanden na terugval van de ziekte
Aantal deelnemers met CD3+-implantatie die piekchimerisme na DLI bereikten
Tijdsspanne: 21 dagen
Aantal deelnemers met CD3+-implantatie die piekchimerisme bereikten na donorlymfocyteninfusie (DLI)
21 dagen
Aantal proefpersonen Leukemierespons na donorlymfocyteninfusie (DLI)
Tijdsspanne: 21 dagen
Proefpersonen ervaren leukemie-respons nadat gedeeltelijk humaan leukocytenantigeen (HLA) overeenkwam met DLI volgens de criteria van de International Working Group
21 dagen

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Minoo Battiwalla, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 februari 2009

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 september 2014

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 september 2014

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

10 maart 2009

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

10 maart 2009

Eerst geplaatst (Schatting)

11 maart 2009

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

27 oktober 2020

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

7 oktober 2020

Laatst geverifieerd

1 augustus 2014

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 090087
  • 09-H-0087 (Andere identificatie: NIH NHLBI)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren