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Infusions de lymphocytes de donneur incompatibles pour une maladie récidivante après une greffe de cellules souches allogéniques

7 octobre 2020 mis à jour par: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Les patients recevant une allogreffe de cellules souches pour des hémopathies malignes qui souffrent d'une rechute de leur maladie après la greffe ont des options de traitement limitées et un mauvais pronostic. À l'exception des patients atteints de leucémies chroniques qui peuvent obtenir des rémissions prolongées après des perfusions de lymphocytes de donneur (DLI), les traitements utilisant soit la chimiothérapie soit un DLI permettent d'obtenir une survie médiane inférieure à 10 % au-delà de 6 mois. La plupart de ces patients meurent de leucémie progressive, ce qui sous-tend le besoin de nouvelles approches thérapeutiques.

Les DLI incompatibles avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) semblent posséder un effet greffon contre la leucémie (GvL) plus puissant. Cependant, lorsqu'ils sont administrés après une greffe HLA incompatible, les DLI présentent un risque élevé de provoquer une maladie du greffon contre l'hôte (GvHD), qui peut être grave. Pour réduire le risque de GvHD, des perfusions de lymphocytes incompatibles provenant d'un autre donneur peuvent être utilisées pour éviter une prise de greffe permanente et le risque associé de GvHD.

Dans cette étude, nous proposons d'utiliser une nouvelle stratégie pour traiter les leucémies en rechute après une greffe de cellules souches allogéniques HLA en utilisant des DLI haplo-identiques pour favoriser l'effet antileucémique associé tout en minimisant la possibilité d'une greffe permanente et de la GvHD associée. Pour n'obtenir qu'une prise de greffe temporaire et pour favoriser le contrôle de la maladie, nous donnerons une immunosuppression à la fludarabine avant l'IDD. Nous prévoyons que la perfusion de lymphocytes de donneurs HLA incompatibles dans ce contexte ne produira aucune prise de greffe détectable ou seulement une prise de greffe temporaire, mais peut entraîner un fort effet GvL quel que soit le résultat de la prise de greffe. Nous sélectionnerons les patients pour ce protocole qui entrent dans la pire catégorie de rechute post-transplantation. Plus précisément, nous recruterons des patients atteints de leucémie aiguë ou de SMD qui rechutent dans les 6 mois suivant la greffe, dont moins de 5 % survivent au-delà d'un an après la rechute.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les patients recevant une allogreffe de cellules souches pour des hémopathies malignes qui souffrent d'une rechute de leur maladie après la greffe ont des options de traitement limitées et un mauvais pronostic. À l'exception des patients atteints de leucémies chroniques qui peuvent obtenir des rémissions prolongées après des perfusions de lymphocytes de donneur (DLI), les traitements utilisant soit la chimiothérapie soit un DLI permettent d'obtenir une survie médiane inférieure à 10 % au-delà de 6 mois. La plupart de ces patients meurent de leucémie progressive, ce qui sous-tend le besoin de nouvelles approches thérapeutiques.

Les DLI HLA incompatibles semblent posséder un effet greffon contre leucémie (GvL) plus puissant. Cependant, lorsqu'ils sont administrés après une greffe HLA incompatible, les DLI présentent un risque élevé de provoquer une maladie du greffon contre l'hôte (GvHD), qui peut être grave. Pour réduire le risque de GvHD, des perfusions de lymphocytes incompatibles provenant d'un autre donneur peuvent être utilisées pour éviter une prise de greffe permanente et le risque associé de GvHD.

Dans cette étude, nous proposons d'utiliser une nouvelle stratégie pour traiter les leucémies en rechute après une greffe de cellules souches allogéniques HLA en utilisant des DLI haplo-identiques pour favoriser l'effet antileucémique associé tout en minimisant la possibilité d'une greffe permanente et de la GvHD associée. Pour n'obtenir qu'une prise de greffe temporaire et pour favoriser le contrôle de la maladie, nous donnerons une immunosuppression à la fludarabine avant l'IDD. Nous prévoyons que la perfusion de lymphocytes de donneurs HLA incompatibles dans ce contexte ne produira aucune prise de greffe détectable ou seulement une prise de greffe temporaire, mais peut entraîner un fort effet GvL quel que soit le résultat de la prise de greffe. Nous sélectionnerons les patients pour ce protocole qui entrent dans la pire catégorie de rechute post-transplantation. Plus précisément, nous recruterons des patients atteints de leucémie aiguë ou de SMD qui rechutent dans les 6 mois suivant la greffe, dont moins de 5 % survivent au-delà d'un an après la rechute.

L'objectif principal de cet essai clinique de phase II sera d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'utilisation d'un modèle sans greffe et d'une perfusion de lymphocytes provenant d'un donneur haplo-identique pour traiter la maladie récidivante après une greffe de cellules souches d'une fratrie appariée chez des sujets qui ne sont pas candidats. pour les options de traitement alternatives.

Nous proposons donc qu'il s'agisse d'un essai clinique de phase II visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une perfusion de lymphocytes non manipulés provenant d'un donneur haplo-identique chez des sujets en rechute suite à une greffe de cellules souches de frères et sœurs appariés qui ne sont pas candidats à d'autres options de traitement.

Le critère d'évaluation principal de cette étude de phase 2 est la survie à 6 mois après la rechute de la maladie. Le résultat positif de l'étude sera une survie de 100 % supérieure à l'historique National Heart Lung and Blood (NHLBI) de 25 % à 6 mois.

Les critères d'évaluation secondaires comprendront : l'incidence et la gravité de la GvHD induite, la proportion de greffe DLI, le pic de chimérisme, la réponse à la leucémie 21 jours après la DLI, la leucémie résiduelle mesurée par le chimérisme du patient, la survie sans leucémie à partir de la date de rechute et l'innocuité de la procédure DLI incompatible.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

8

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20852
        • National Institutes of Health

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

8 ans à 75 ans (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'ÉLIGIBILITÉ:

Critères d'inclusion - Bénéficiaire :

  1. Diagnostiqué avec l'une des conditions hématologiques suivantes :

    • Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) de tout sous-type ou
    • Leucémie myéloïde aiguë (LMA) de tout sous-type ou
    • Syndrome myélodysplasique (SMD) de tout sous-type ou
    • Phase blastique Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)
  2. Rechute de la maladie dans les 6 mois suivant la procédure de greffe de cellules souches allogéniques entre frères et sœurs appariés
  3. Évaluation pour le protocole dans les 8 semaines suivant la rechute et inscription dans les 12 semaines ou la rechute
  4. 8-75 ans
  5. Disponibilité d'un donneur apparenté HLA identique (6/6) (les 8 à 17 ans doivent avoir déjà donné de la moelle osseuse [pas de sang périphérique]
  6. Au moins un donneur apparenté haploidentique (1 à 3 antigènes incompatibles) disponible pour l'aphérèse

Bénéficiaire des critères d'exclusion (l'un des suivants) :

  1. Maladie active du greffon contre l'hôte (GvHD) de grade II-IV
  2. Maladie chronique étendue du greffon contre l'hôte (GvHD)
  3. Perfusion de lymphocytes du donneur post-transplantation (DLI) du donneur d'origine dans le mois suivant l'inscription au protocole.
  4. Maladie évolutive malgré une chimiothérapie post-rechute ou un traitement monoclonal.
  5. Co-morbidité d'une telle gravité qu'elle empêcherait les patients de tolérer la thérapie du protocole.
  6. Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) supérieure à 10 x LSN (grade 3, CTCAE).
  7. Bilirubine supérieure à 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (grade 3, CTCAE).
  8. Créatinine supérieure à 3,5 mg/dl (grade 3, CTCAE).
  9. Séropositif au VIH (les bénéficiaires positifs pour l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC) ou le virus lymphotrope des cellules T humaines (HTLV-I/II) ne sont pas exclus de la participation).
  10. Test de grossesse positif pour les femmes en âge de procréer.
  11. Maladie psychiatrique grave ou déficience mentale suffisamment grave pour rendre improbable l'observance du traitement de transplantation et impossible le consentement éclairé.

Critères d'inclusion - Donneurs de cellules souches :

  1. Donneur de cellules souches frères et sœurs HLA compatible de la greffe d'origine pour participer à un sauvetage de cellules souches uniquement dans le cadre d'une GvHD sévère et réfractaire causée par les cellules haploidentiques.
  2. HLA apparenté haplo-identique (1-3 antigènes A, B ou DR incompatibles avec le receveur). Pour maximiser le GvL associé à la disparité HLA, le donneur haploidentique sera choisi en fonction de la plus grande inadéquation HLA (préférence : 3/6 supérieur à 4/6 supérieur à 5/6). Les parents et les frères et sœurs seront considérés de manière égale.
  3. Poids supérieur ou égal à 18 kg
  4. Âge supérieur ou égal à 8 ans ou inférieur ou égal à 80 ans.

Critères d'exclusion Donneur de cellules souches (l'un des éléments suivants) :

  1. Enceinte ou allaitante
  2. Inapte à recevoir du filgrastim (G-CSF) ou mobilisation antérieure de filgrastim pour les donneurs de moins de 18 ans.
  3. Inapte à subir une aphérèse (numération sanguine anormale, antécédents d'accident vasculaire cérébral, hypertension non contrôlée).
  4. Hémoglobinopathies falciformes telles que HbSS ou HbSC.
  5. Séropositif. Les donneurs positifs pour l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC), le virus lymphotrope des lymphocytes T humains (HTLV-I/II) ou T.cruzi (Chagas) seront utilisés à la discrétion de l'investigateur après conseil et l'approbation du destinataire.
  6. Maladie psychiatrique grave ou déficience mentale suffisamment grave pour rendre improbable le consentement au don de cellules souches et/ou impossible le consentement éclairé.

Critères d'inclusion - Donneurs de lymphocytes haplo :

  1. HLA apparenté haplo-identique (1-3 antigènes A, B ou DR incompatibles avec le receveur). Pour maximiser le GvL associé à la disparité HLA, le donneur haploidentique sera choisi en fonction de la plus grande inadéquation HLA (préférence : 3/6 supérieur à 4/6 supérieur à 5/6). Les donneurs ont moins de 80 ans requis, et les parents et les frères et sœurs seront considérés de manière égale.
  2. Âge supérieur ou égal à 18 ans ou inférieur ou égal à 80 ans.

Critères d'exclusion Haplo Lymphocyte Donneur (l'un des suivants):

  1. Enceinte ou allaitante
  2. Inapte à subir une aphérèse (numération sanguine anormale, antécédents d'accident vasculaire cérébral, hypertension non contrôlée).
  3. Hémoglobinopathies falciformes telles que HbSS et HbSC .
  4. Séropositif. Les donneurs positifs pour l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC) ou le virus lymphotrope des lymphocytes T humains (HTLV-I/II) ou T.cruzi (Chagas) seront utilisés à la discrétion de l'investigateur après conseil et l'approbation du destinataire.
  5. Maladie psychiatrique grave ou déficience mentale suffisamment grave pour rendre improbable l'adhésion au don de cellules souches et/ou impossible le consentement éclairé

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Miltenyi Trieur magnétique de cellules pour CD3

Le dispositif de tri de cellules magnétiques Miltenyi sera utilisé pour la sélection par CD3 du PBSCT allogénique mobilisé par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes. Au stade 1, les sujets recevront 1 x 10 à 8 cellules CD3 de puissance/kg. Au stade II, la dose de cellules CD3+ sera portée à 2 x 10 à la puissance huit cellules/kg.

Cet essai clinique de phase II est conçu pour évaluer un nouveau régime de conditionnement non myéloablatif mais hautement immunosuppresseur spécifique de la maladie et la perfusion de lymphocytes non manipulés provenant d'un donneur familial haplo-identique chez des sujets en rechute après une greffe de cellules souches d'un frère ou d'une sœur appariés qui ne sont pas candidats à une alternative options de traitement. L'essai clinique évaluera la survie des receveurs six mois après la rechute de la maladie.
Dispositif: Miltenyi Trieur magnétique de cellules pour CD3
Les reçus recevront 1 x 10 à 8 cellules CD3 de puissance/kg de cellules souches haploidentiques familiales positivement sélectionnées de différenciation 34 (CD34) + du même donneur DLI.
Autres noms:
  • CliniMACS Miltenyi

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie globale du receveur à 6 mois après la rechute de la maladie
Délai: 6 mois après la rechute de la maladie
Cet essai clinique de phase II est conçu pour évaluer un nouveau régime de conditionnement non myéloablatif mais hautement immunosuppresseur spécifique de la maladie et la perfusion de lymphocytes non manipulés provenant d'un donneur familial haplo-identique chez des sujets en rechute après une greffe de cellules souches d'un frère ou d'une sœur appariés qui ne sont pas candidats à une alternative options de traitement. L'essai clinique évaluera la survie des receveurs six mois après la rechute de la maladie.
6 mois après la rechute de la maladie

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants qui ont développé une GVHD aiguë
Délai: 6 mois après la rechute de la maladie
Incidences globales du nombre de participants ayant développé une maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD).
6 mois après la rechute de la maladie
Nombre de participants ayant développé une GVHD aiguë de grade I
Délai: 6 mois après la rechute de la maladie

Nombre de participants qui ont développé une maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade I, telle que définie par les critères CIMBTR pour les stades organiques de la GVHD aiguë.

Le grade 1 est défini comme suit : Peau = éruption maculopapuleuse < 25 % de la surface corporelle ; Foie = Bilirubine totale 2-3 mg/dL ; GI inférieur = la production de selles/jour est de 500 à 999 ml/jour.

La GVHD de grade I est caractérisée comme une maladie bénigne, la GVHD de grade II comme modérée, le grade III comme grave et le grade IV menaçant le pronostic vital.
6 mois après la rechute de la maladie
Nombre de participants ayant développé une GVHD aiguë de grade II
Délai: 6 mois après la rechute de la maladie

Nombre de participants qui ont développé une maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade II, telle que définie par les critères CIMBTR pour les stades organiques de la GVHD aiguë.

GVHD aiguë de stade II : Peau - éruption cutanée sur 25 à 50 % de la surface corporelle ; Foie - Bilirubine totale 3,1-6,0 mg/dl ; GI inférieur - Diarrhée 1001-1500 mL/jour.

La GVHD de grade I est caractérisée comme une maladie bénigne, la GVHD de grade II comme modérée, le grade III comme grave et le grade IV menaçant le pronostic vital.
6 mois après la rechute de la maladie
Nombre de participants ayant développé une GVHD aiguë de grade III
Délai: 6 mois après la rechute de la maladie

Nombre de participants qui ont développé une maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade III, telle que définie par les critères CIMBTR pour les stades organiques de la GVHD aiguë.

GVHD aiguë de stade III : peau : éruption cutanée sur > 50 % de la surface du corps ; Foie - Bilirubine totale 6,1 - 15,0 mg/dL ; GI inférieur - Diarrhée > 1500 mL/jour La GVHD de grade I est caractérisée comme une maladie bénigne, la GVHD de grade II comme modérée, le grade III comme grave et le grade IV menaçant le pronostic vital.
6 mois après la rechute de la maladie
Nombre de participants ayant développé une GVHD aiguë de grade IV
Délai: 6 mois après la rechute de la maladie

Nombre de participants qui ont développé une maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade IV, telle que définie par les critères CIMBTR pour les stades organiques de la GVHD aiguë.

Grade IV, la GVHD aiguë est définie comme : Peau = érythrodermie généralisée plus formation bulleuse ; Foie = Bilirubine totale > 15 mg/dL ; GI inférieur = douleur abdominale sévère avec ou sans iléus.

La GVHD de grade I est caractérisée comme une maladie bénigne, la GVHD de grade II comme modérée, le grade III comme grave et le grade IV menaçant le pronostic vital.
6 mois après la rechute de la maladie
Nombre de participants ayant développé une GVHD chronique
Délai: 6 mois après la rechute de la maladie

Nombre d'incidences de participants ayant développé une maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD). La GVHD modérée correspond à 3 organes ou plus avec un score de 1, tout organe avec un score de 2 ou un poumon avec un score de 1, et nécessite généralement un traitement immunosuppresseur systémique. Une maladie bénigne est associée à un bon pronostic, tandis qu'une maladie grave est associée à une mortalité liée au traitement plus élevée et à une survie plus faible.

Les organes sont notés sur une échelle de 0 à 3 allant de l'absence d'implication/aucun symptôme à une atteinte fonctionnelle grave.
6 mois après la rechute de la maladie
Nombre de participants ayant développé une GVHD chronique limitée
Délai: 6 mois après la rechute de la maladie
Nombre de participants ayant développé une maladie chronique limitée du greffon contre l'hôte (GVHD). La GVHD chronique limitée est définie comme une GVHD survenant après le 100e jour et impliquant la peau et/ou la bouche et/ou le foie.
6 mois après la rechute de la maladie
Nombre de participants atteints de GVHD chronique étendue
Délai: 6 mois après la rechute de la maladie
Nombre de participants atteints d'une maladie chronique étendue du greffon contre l'hôte (GVHD). La GVHD chronique étendue est définie comme une GVHD survenant après le jour 100 qui ne répondait pas à la définition de la GVHD chronique limitée.
6 mois après la rechute de la maladie
Nombre de participants avec greffe de CD3+ qui ont atteint le pic de chimérisme après l'IDD
Délai: 21 jours
Nombre de participants avec greffe de CD3 + qui ont atteint le pic de chimérisme après la perfusion de lymphocytes du donneur (DLI)
21 jours
Nombre de sujets Réponse leucémique après perfusion de lymphocytes de donneur (DLI)
Délai: 21 jours
Les sujets présentent une réponse leucémique après que l'antigène leucocytaire partiellement humain (HLA) a correspondu à l'IDD selon les critères du groupe de travail international
21 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Minoo Battiwalla, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 février 2009

Achèvement primaire (Réel)

1 septembre 2014

Achèvement de l'étude (Réel)

1 septembre 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

10 mars 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 mars 2009

Première publication (Estimation)

11 mars 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 octobre 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 octobre 2020

Dernière vérification

1 août 2014

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 090087
  • 09-H-0087 (Autre identifiant: NIH NHLBI)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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