Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Инфузии несовместимых донорских лимфоцитов при рецидиве заболевания после аллогенной трансплантации стволовых клеток

7 октября 2020 г. обновлено: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Пациенты, получающие аллогенную трансплантацию стволовых клеток по поводу гематологических злокачественных новообразований, которые страдают рецидивом заболевания после трансплантации, имеют ограниченные возможности лечения и плохой прогноз. За исключением пациентов с хроническими лейкозами, у которых могут быть длительные ремиссии после инфузии донорских лимфоцитов (DLI), лечение с использованием химиотерапии или DLI обеспечивает менее чем 10% медианную выживаемость после 6 месяцев. Большинство этих пациентов умирают от прогрессирующего лейкоза, что обуславливает необходимость новых терапевтических подходов.

DLI, не соответствующие человеческому лейкоцитарному антигену (HLA), по-видимому, обладают более сильным эффектом «трансплантат против лейкемии» (GvL). Однако при введении после HLA-несовместимого трансплантата DLI имеют высокий риск развития реакции «трансплантат против хозяина» (GvHD), которая может быть тяжелой. Чтобы снизить риск РТПХ, можно использовать инфузии несовместимых лимфоцитов от альтернативного донора, чтобы избежать постоянного приживления и связанного с этим риска РТПХ.

В этом исследовании мы предлагаем использовать новую стратегию для лечения лейкозов, рецидивирующих после трансплантации аллогенных стволовых клеток, соответствующих HLA, с использованием гапло-идентичных DLI для усиления связанного с этим противолейкозного эффекта при минимизации возможности постоянного приживления трансплантата и связанной с ним РТПХ. Для достижения только временного приживления трансплантата и улучшения контроля над заболеванием мы назначаем иммуносупрессию флударабином перед DLI. Мы ожидаем, что инфузия HLA-несовместимых донорских лимфоцитов в этих условиях не вызовет заметного приживления трансплантата или только временное приживление, но может привести к сильному эффекту GvL независимо от исхода приживления. Мы выберем пациентов для этого протокола, которые попадают в наихудшую категорию рецидивов после трансплантации. В частности, мы будем регистрировать пациентов с острым лейкозом или рецидивом МДС в течение 6 месяцев после трансплантации, из которых менее 5% выживают в течение года после рецидива.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Пациенты, получающие аллогенную трансплантацию стволовых клеток по поводу гематологических злокачественных новообразований, которые страдают рецидивом заболевания после трансплантации, имеют ограниченные возможности лечения и плохой прогноз. За исключением пациентов с хроническими лейкозами, у которых могут быть длительные ремиссии после инфузии донорских лимфоцитов (DLI), лечение с использованием химиотерапии или DLI обеспечивает менее чем 10% медианную выживаемость после 6 месяцев. Большинство этих пациентов умирают от прогрессирующего лейкоза, что обуславливает необходимость новых терапевтических подходов.

HLA-несовместимые DLI, по-видимому, обладают более сильным эффектом «трансплантат против лейкемии» (GvL). Однако при введении после HLA-несовместимого трансплантата DLI имеют высокий риск развития реакции «трансплантат против хозяина» (GvHD), которая может быть тяжелой. Чтобы снизить риск РТПХ, можно использовать инфузии несовместимых лимфоцитов от альтернативного донора, чтобы избежать постоянного приживления и связанного с этим риска РТПХ.

В этом исследовании мы предлагаем использовать новую стратегию для лечения лейкозов, рецидивирующих после трансплантации аллогенных стволовых клеток, соответствующих HLA, с использованием гапло-идентичных DLI для усиления связанного с этим противолейкозного эффекта при минимизации возможности постоянного приживления трансплантата и связанной с ним РТПХ. Для достижения только временного приживления трансплантата и улучшения контроля над заболеванием мы назначаем иммуносупрессию флударабином перед DLI. Мы ожидаем, что инфузия HLA-несовместимых донорских лимфоцитов в этих условиях не вызовет заметного приживления трансплантата или только временное приживление, но может привести к сильному эффекту GvL независимо от исхода приживления. Мы выберем пациентов для этого протокола, которые попадают в наихудшую категорию рецидивов после трансплантации. В частности, мы будем регистрировать пациентов с острым лейкозом или рецидивом МДС в течение 6 месяцев после трансплантации, из которых менее 5% выживают в течение года после рецидива.

Основная цель этого клинического испытания фазы II будет заключаться в оценке безопасности и эффективности использования модели без приживления и инфузии лимфоцитов от гаплоидентичного донора для лечения рецидива заболевания после трансплантации соответствующих родственных стволовых клеток у субъектов, которые не являются кандидатами. для альтернативных вариантов лечения.

Поэтому мы предлагаем, чтобы это клиническое испытание фазы II было предназначено для оценки безопасности и эффективности инфузии неманипулированных лимфоцитов от гаплоидентичного донора у субъектов с рецидивом заболевания после трансплантации стволовых клеток родственных братьев и сестер, которые не являются кандидатами на альтернативные варианты лечения.

Первичной конечной точкой этого исследования фазы 2 является выживаемость через 6 месяцев после рецидива заболевания. Успешным результатом исследования будет выживаемость на 100% выше, чем исторические 25% Национального исследования сердца, легких и крови (NHLBI) через 6 месяцев.

Вторичные конечные точки будут включать: частоту и тяжесть индуцированной РТПХ, долю приживления DLI, пик химеризма, ответ лейкемии через 21 день после DLI, остаточную лейкемию, измеренную по химеризму пациента, выживаемость без лейкемии после рецидива даты и безопасность процедуры несоответствующей DLI.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

8

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 8 лет до 75 лет (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ:

Критерии включения - Получатель:

  1. Диагностировано одно из следующих гематологических состояний:

    • Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) любого подтипа или
    • Острый миелогенный лейкоз (ОМЛ) любого подтипа или
    • Миелодиспластический синдром (МДС) любого подтипа или
    • Бластическая фаза Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)
  2. Рецидив заболевания в течение 6 месяцев после процедуры трансплантации аллогенных стволовых клеток родному брату или сестре.
  3. Оценка протокола в течение 8 недель после рецидива и зачисление в течение 12 недель или рецидива
  4. 8-75 лет
  5. Наличие предыдущего HLA-идентичного (6/6) родственного донора (в возрасте от 8 до 17 лет должен быть ранее донор костного мозга [не периферической крови]
  6. Для афереза ​​доступен как минимум один гаплоидентичный (несовпадение 1-3 антигенов) родственный донор.

Критерии исключения Получатель (любой из следующих):

  1. Активная степень II-IV болезни «трансплантат против хозяина» (GvHD)
  2. Обширная хроническая болезнь «трансплантат против хозяина» (GvHD)
  3. Посттрансплантационная инфузия донорских лимфоцитов (DLI) от исходного донора в течение 1 месяца после включения в протокол.
  4. Прогрессирование заболевания, несмотря на пострецидивную химиотерапию или моноклональную терапию.
  5. Сопутствующая патология такой степени тяжести, что исключает способность пациентов переносить протокольную терапию.
  6. Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ)/глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы (SGOT) в сыворотке более чем в 10 раз превышает ВГН (уровень 3, CTCAE).
  7. Билирубин более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) (класс 3, CTCAE).
  8. Креатинин выше 3,5 мг/дл (класс 3, CTCAE).
  9. ВИЧ-положительный (реципиенты, у которых положительный результат на гепатит B (HBV), гепатит C (HCV) или Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV-I/II), не исключаются из участия).
  10. Положительный тест на беременность для женщин детородного возраста.
  11. Тяжелое психическое заболевание или умственная отсталость, достаточно серьезная, чтобы сделать выполнение трансплантационного лечения маловероятным и информированное согласие невозможным.

Критерии включения – Доноры стволовых клеток:

  1. HLA-совместимые доноры родственных стволовых клеток из оригинального трансплантата для участия в спасении стволовых клеток только в условиях тяжелой, рефрактерной РТПХ, вызванной гаплоидентичными клетками.
  2. Родственные HLA-гаплоидентичные (1-3 антигена A, B или DR не совпадают с реципиентом). Чтобы максимизировать GvL, связанный с несоответствием HLA, гаплоидентичный донор будет выбран на основе наибольшего несоответствия HLA (предпочтение: 3/6 больше, чем 4/6 больше, чем 5/6). Родители и братья и сестры будут рассматриваться в равной степени.
  3. Вес больше или равен 18 кг
  4. Возраст больше или равен 8 или меньше или равен 80 годам.

Критерии исключения Донор стволовых клеток (любой из следующих):

  1. Беременные или кормящие
  2. Непригоден для получения филграстима (G-CSF) или предыдущей мобилизации филграстима для доноров в возрасте до 18 лет.
  3. Непригоден для проведения афереза ​​(аномальные показатели крови, инсульт в анамнезе, неконтролируемая артериальная гипертензия).
  4. Серповидные гемоглобинопатии, такие как HbSS или HbSC.
  5. ВИЧ положительный. Доноры с положительным результатом на гепатит B (HBV), гепатит C (HCV), Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV-I/II) или T.cruzi (Chagas) будут использоваться по усмотрению исследователя после консультации и одобрение получателя.
  6. Тяжелое психическое заболевание или умственная отсталость, достаточно серьезная, чтобы сделать согласие на донорство стволовых клеток маловероятным и/или невозможным информированное согласие.

Критерии включения - Доноры гапло-лимфоцитов:

  1. Родственные HLA-гаплоидентичные (1-3 антигена A, B или DR не совпадают с реципиентом). Чтобы максимизировать GvL, связанный с несоответствием HLA, гаплоидентичный донор будет выбран на основе наибольшего несоответствия HLA (предпочтение: 3/6 больше, чем 4/6 больше, чем 5/6). Требуются доноры в возрасте до 80 лет, и родители, братья и сестры будут рассматриваться в равной степени.
  2. Возраст больше или равен 18 или меньше или равен 80 годам.

Критерии исключения Донор гапло-лимфоцитов (любой из следующих):

  1. Беременные или кормящие
  2. Непригоден для проведения афереза ​​(аномальные показатели крови, инсульт в анамнезе, неконтролируемая артериальная гипертензия).
  3. Серповидные гемоглобинопатии, такие как HbSS и HbSC.
  4. ВИЧ положительный. Доноры с положительным результатом на гепатит B (HBV), гепатит C (HCV) или Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV-I/II) или T.cruzi (Chagas) будут использоваться по усмотрению исследователя после консультации и одобрение получателя.
  5. Тяжелое психическое заболевание или умственная отсталость, достаточно серьезная, чтобы сделать согласие на донорство стволовых клеток маловероятным и/или невозможным информированное согласие

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Магнитный сортировщик клеток Miltenyi для CD3

Магнитный сортировщик клеток Miltenyi будет использоваться для селекции CD3 гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, мобилизованного аллогенной PBSCT. На этапе 1 субъекты будут получать от 1 x 10 до восьми клеток CD3 мощности/кг. На II этапе доза клеток CD3+ будет увеличена до 2 х 108 клеток/кг.

Это клиническое испытание фазы II предназначено для оценки нового немиелоаблативного, но сильно иммуносупрессивного режима кондиционирования, специфичного для заболевания, и инфузии неманипулированных лимфоцитов от гаплоидентичного семейного донора у субъектов с рецидивом заболевания после трансплантации родственных стволовых клеток, которые не являются кандидатами на альтернативную трансплантацию. варианты лечения. В ходе клинического испытания будет оцениваться выживаемость реципиентов через шесть месяцев после рецидива заболевания.
Устройство: Магнитный сортировщик клеток Miltenyi для CD3
Получатели получат от 1 x 10 до восьмой степени клеток CD3/кг семейного гаплоидентичного положительно отобранного кластера дифференцировки 34 (CD34)+ стволовых клеток от того же донора DLI.
Другие имена:
  • КлиникаMACS Милтеньи

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая выживаемость реципиентов через 6 месяцев после рецидива заболевания
Временное ограничение: Через 6 мес после рецидива заболевания
Это клиническое испытание фазы II предназначено для оценки нового немиелоаблативного, но сильно иммуносупрессивного режима кондиционирования, специфичного для заболевания, и инфузии неманипулированных лимфоцитов от гаплоидентичного семейного донора у субъектов с рецидивом заболевания после трансплантации родственных стволовых клеток, которые не являются кандидатами на альтернативную трансплантацию. варианты лечения. В ходе клинического испытания будет оцениваться выживаемость реципиентов через шесть месяцев после рецидива заболевания.
Через 6 мес после рецидива заболевания

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников, у которых развилась острая РТПХ
Временное ограничение: Через 6 месяцев после рецидива заболевания
Общее число заболеваемости участников, у которых развилась острая болезнь трансплантата против хозяина (РТПХ).
Через 6 месяцев после рецидива заболевания
Количество участников, у которых развилась острая РТПХ I степени
Временное ограничение: Через 6 месяцев после рецидива заболевания

Количество участников, у которых развилась острая болезнь трансплантата против хозяина (РТПХ) I степени, как определено критериями CIMBTR для органных стадий острой РТПХ.

Степень 1 определяется как: Кожа = макулопапулезная сыпь < 25% площади поверхности тела (ППТ); Печень = общий билирубин 2-3 мг/дл; Нижний ГИ = дефекация/день составляет 500-999 мл/день.

РТПХ I степени характеризуется как легкое течение заболевания, РТПХ II степени — как среднетяжелое, III степени — как тяжелое, IV степень — угрожающая жизни.
Через 6 месяцев после рецидива заболевания
Количество участников, у которых развилась острая РТПХ II степени
Временное ограничение: Через 6 месяцев после рецидива заболевания

Количество участников, у которых развилась острая болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ) II степени, как определено критериями CIMBTR для органных стадий острой РТПХ.

II стадия острой РТПХ: Кожа - сыпь на 25-50% поверхности тела; Печень - общий билирубин 3,1-6,0 мг/дл; Нижний отдел ЖКТ - диарея 1001-1500 мл/сут.

РТПХ I степени характеризуется как легкое течение заболевания, РТПХ II степени — как среднетяжелое, III степени — как тяжелое, IV степень — угрожающая жизни.
Через 6 месяцев после рецидива заболевания
Количество участников, у которых развилась острая РТПХ III степени
Временное ограничение: Через 6 месяцев после рецидива заболевания

Количество участников, у которых развилась острая болезнь трансплантата против хозяина (РТПХ) III степени в соответствии с критериями CIMBTR для органных стадий острой РТПХ.

Стадия III острой РТПХ: Кожа - Сыпь более чем на 50% поверхности тела; Печень – общий билирубин 6,1–15,0 мг/дл; Нижний отдел желудочно-кишечного тракта – диарея > 1500 мл/день. РТПХ I степени характеризуется как легкое заболевание, РТПХ II степени – как среднетяжелое, степень III – как тяжелая, а степень IV – опасная для жизни.
Через 6 месяцев после рецидива заболевания
Количество участников, у которых развилась острая РТПХ IV степени
Временное ограничение: Через 6 месяцев после рецидива заболевания

Количество участников, у которых развилась острая болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ) IV степени, как определено критериями CIMBTR для органных стадий острой РТПХ.

Степень IV, острая РТПХ определяется как: Кожа = Генерализованная эритродермия плюс буллезное образование; Печень = общий билирубин > 15 мг/дл; Нижний отдел ЖКТ = сильная боль в животе с кишечной непроходимостью или без нее.

РТПХ I степени характеризуется как легкое течение заболевания, РТПХ II степени — как среднетяжелое, III степени — как тяжелое, IV степень — угрожающая жизни.
Через 6 месяцев после рецидива заболевания
Количество участников, у которых развилась хроническая РТПХ
Временное ограничение: Через 6 месяцев после рецидива заболевания

Количество случаев у участников, у которых развилась хроническая болезнь трансплантата против хозяина (РТПХ). Умеренная РТПХ представляет собой поражение 3 или более органов с оценкой 1, любой орган с оценкой 2 или легкое с оценкой 1 и обычно требует системной иммуносупрессивной терапии. Легкое заболевание связано с хорошим прогнозом, тогда как тяжелое заболевание связано с более высокой смертностью, связанной с лечением, и более низкой выживаемостью.

Органы оцениваются по шкале от 0 до 3 от отсутствия поражения/отсутствия симптомов до тяжелого функционального нарушения.
Через 6 месяцев после рецидива заболевания
Количество участников, у которых развилась ограниченная хроническая РТПХ
Временное ограничение: Через 6 месяцев после рецидива заболевания
Количество участников, у которых развилась ограниченная хроническая болезнь трансплантата против хозяина (РТПХ). Ограниченная хроническая РТПХ определяется как РТПХ, возникающая после 100-го дня с локализованным поражением кожи и/или полости рта, и/или печени.
Через 6 месяцев после рецидива заболевания
Количество участников с обширной хронической РТПХ
Временное ограничение: Через 6 месяцев после рецидива заболевания
Количество участников с обширной хронической болезнью трансплантата против хозяина (РТПХ). Обширная хроническая РТПХ определяется как РТПХ, возникающая после 100-го дня, которая не соответствует определению ограниченной хронической РТПХ.
Через 6 месяцев после рецидива заболевания
Количество участников с приживлением CD3+, достигших пика химеризма после DLI
Временное ограничение: 21 день
Количество участников с приживлением CD3+, достигших пика химеризма после инфузии донорских лимфоцитов (DLI)
21 день
Количество субъектов Реакция лейкемии после инфузии донорских лимфоцитов (DLI)
Временное ограничение: 21 день
Субъекты испытывают лейкемический ответ после частичного совпадения человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) с DLI в соответствии с критериями Международной рабочей группы.
21 день

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Следователи

  • Главный следователь: Minoo Battiwalla, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 февраля 2009 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 сентября 2014 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 сентября 2014 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

10 марта 2009 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

10 марта 2009 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

11 марта 2009 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

27 октября 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

7 октября 2020 г.

Последняя проверка

1 августа 2014 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 090087
  • 09-H-0087 (Другой идентификатор: NIH NHLBI)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться