前庭神経鞘腫におけるラパチニブの濃度と活性

神経線維腫症 2 型 (NF2) は、発生率が約 1/40,000 のまれな常染色体優性遺伝性疾患です。 NF2 で最も一般的な腫瘍の種類は前庭神経鞘腫であり、NF2 患者の大多数は、両側性前庭神経鞘腫 (VS) による思春期または若年成人期の進行性難聴を発症します。 難聴に加えて、VS は重大な罹患率を引き起こし、場合によっては脳幹の圧迫により死亡する可能性があります。

現在、NF2 患者の VS の治療法として認められているのは外科的切除のみです。 外科的切除は腫瘍の縮小に効果的ですが、難聴、顔面神経麻痺、髄液漏出、慢性頭痛、感染症などの病的合併症を伴うことがよくあります。 さらに、腫瘍はしばしば手術後に再発します。 放射線療法 (RT) が代替手段として提案されていますが、NF2 集団におけるその安全性は確立されておらず、長期的な有効性について懸念があります。 NF2 患者の明確な集団では、手術と RT は実行不可能であり、追加の治療法は現在利用できません。 したがって、全身療法が必要です。

散発性VSは一般的であり、米国では年間約3,000件の新規症例があり、近年発生率が高まっています. これらの腫瘍は、片側性難聴、耳鳴り、めまいを引き起こします。 これらの腫瘍の主な治療法は、外科的切除または放射線手術です。 手術は、NF2 関連の VS について上に挙げたものと同じ合併症に関連しています。 そのため、手術の代わりに RT が提供されることがよくあります。 散発性 VS では安全であると考えられていますが、長期的な有効性が低く、将来の手順が複雑になる可能性があります。 ここでもまた、腫瘍の進行を制御し、侵襲的な処置を不要にする全身療法が必要です。

腫瘍の分子生物学の理解が進むにつれて、VS 増殖阻害の魅力的な標的の数が増えています。 EGFR と ErbB2 は、VS の重要なターゲットとして特定されています。 21 の散発性 VS サンプルと 17 の NF2 関連 VS サンプルの研究では、EGFR と ErbB2 の両方が大部分の腫瘍でアップレギュレートされていることがわかりました。 さらに、抗 ErbB2 モノクローナル抗体は、in vitro で神経鞘腫細胞の増殖を減少させました。 まとめると、このデータは、EGFR および ErbB2 を介した異常なシグナル伝達が、散発性および NF2 関連の両方の VS における腫瘍の増殖および進行の主な原因であり、このシグナル伝達経路の阻害が腫瘍増殖の減少をもたらす可能性があることを示唆しています。 これらの経路を標的とする薬剤は市販されていますが、どの薬剤を臨床試験に進めるかの優先順位付けに役立つ前臨床データはほとんどありません。 障害の相対的な希少性と、有効性の研究に必要な莫大な患者、財政的および時間的コミットメントを考えると、成功の可能性が最も高い試験用の薬剤を慎重に選択する必要があります.

この試験では、臨床的に必要な手術時に組織サンプリングを介して、市販のErbB2およびEGFR阻害剤であるラパチニブのVSへの送達を評価することを提案します。 ラパチニブが有意な腫瘍内濃度に達することを実証することは、VS の有効性試験で他の低分子阻害剤よりもこの薬剤を推奨する重要なデータです。 主な目的は、NF2 患者および散発性 VS 患者の VS におけるラパチニブの定常状態濃度を決定することです。 臨床適応症のために腫瘍の外科的切除を計画している患者には、切除の15日前にラパチニブが投与されます。 切除時に、VS組織は、薬物濃度および薬物活性の分子マーカーについて評価されます。

ラパチニブが VS 内で意味のある濃度に達することを実証することは、VS の有効性研究における調査のためにこの薬剤を選択することをサポートし、組織ベースの分子研究は、一般的な VS の挙動および特に VS 組織におけるラパチニブに関する当然の情報を提供します。 これは、VSの病態生理学、NF2関連と散発性VSの類似点と相違点の理解を深め、その後の有効性試験の設計に役立つ可能性があります。