Stężenie i aktywność lapatynibu w nerwiakach przedsionkowych

Nerwiakowłókniakowatość typu 2 (NF2) jest rzadką chorobą genetyczną dziedziczoną autosomalnie dominująco, występującą z częstością około 1/40 000. Najczęstszym typem nowotworu w NF2 jest schwannoma przedsionka, a u większości pacjentów z NF2 dochodzi do postępującej utraty słuchu w okresie dojrzewania lub w młodym wieku dorosłym z powodu obustronnego schwannoma przedsionka (VS). Oprócz utraty słuchu, VS może powodować znaczną chorobowość, aw niektórych przypadkach śmiertelność, z powodu ucisku pnia mózgu.

Obecnie jedyną akceptowaną metodą leczenia VS u pacjentów z NF2 jest resekcja chirurgiczna. Chociaż resekcja chirurgiczna jest skuteczna w redukcji guza, często wiąże się z poważnymi powikłaniami, takimi jak utrata słuchu, porażenie nerwu twarzowego, wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego, przewlekły ból głowy i infekcja. Ponadto guzy często nawracają po operacji. Jako alternatywę zaproponowano radioterapię (RT), jednak jej bezpieczeństwo w populacji NF2 nie zostało ustalone i istnieją obawy co do długoterminowej skuteczności. W przypadku odrębnej populacji pacjentów z NF2 operacja i RT są niewykonalne i obecnie nie jest dostępna żadna dodatkowa terapia. Dlatego konieczna jest terapia systemowa.

Sporadyczne VS są powszechne z około 3000 nowych przypadków rocznie w Stanach Zjednoczonych i rosnącą częstością w ostatnich latach. Guzy te powodują jednostronną utratę słuchu, szum w uszach i zawroty głowy. Podstawową metodą leczenia tych guzów jest resekcja chirurgiczna lub radiochirurgia. Operacja wiąże się z tymi samymi powikłaniami, które wymieniono powyżej dla VS związanego z NF2. Dlatego zamiast operacji często proponuje się RT. Chociaż uważa się ją za bezpieczną w sporadycznych przypadkach VS, może nie mieć dobrej długoterminowej skuteczności i może komplikować przyszłe procedury. Ponownie, potrzebna jest terapia ogólnoustrojowa, która mogłaby kontrolować postęp nowotworu, eliminując potrzebę inwazyjnej procedury.

W miarę postępu wiedzy na temat biologii molekularnej nowotworów, istnieje coraz więcej atrakcyjnych celów dla hamowania wzrostu VS. EGFR i ErbB2 zostały zidentyfikowane jako ważne cele dla VS. W badaniu 21 próbek VS sporadycznych i 17 próbek VS związanych z NF2 stwierdzono, że zarówno EGFR, jak i ErbB2 są regulowane w górę w większości nowotworów. Ponadto przeciwciało monoklonalne anty-ErbB2 zmniejszało proliferację komórek nerwiaka osłonkowego in vitro. Łącznie dane te sugerują, że nieprawidłowa sygnalizacja przez EGFR i ErbB2 jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do wzrostu i progresji guza zarówno w przypadku VS sporadycznych, jak i związanych z NF2, oraz że hamowanie tego szlaku sygnałowego może skutkować zmniejszeniem wzrostu guza. Chociaż środki ukierunkowane na te szlaki są dostępne na rynku, istnieje niewiele danych przedklinicznych, które mogłyby pomóc w ustaleniu priorytetów, które środki należy przejść do badań klinicznych. Biorąc pod uwagę względną rzadkość tego zaburzenia oraz ogromne zaangażowanie pacjentów, środków finansowych i czasu, jakich wymaga badanie skuteczności, istnieje potrzeba starannego doboru środków do badań, które mają największe szanse powodzenia.

W tej próbie proponujemy ocenić dostarczanie lapatynibu, dostępnego w handlu inhibitora ErbB2 i EGFR, do VS poprzez pobieranie próbek tkanek w czasie klinicznie wskazanej operacji. Wykazanie, że lapatynib osiąga znaczące stężenia w guzie, jest ważnymi danymi, które przemawiają za tym, by zalecać ten lek ponad inne drobnocząsteczkowe inhibitory do badań skuteczności VS. Głównym celem jest określenie stężenia lapatynibu w VS w stanie stacjonarnym u pacjentów z NF2 oraz u pacjentów ze sporadycznym VS. Pacjent, który planuje chirurgiczne wycięcie guza ze wskazań klinicznych, otrzyma lapatynib przez 15 dni przed resekcją. W czasie resekcji tkanka VS zostanie oceniona pod kątem stężenia leku i molekularnych markerów aktywności leku.

Wykazanie, że lapatynib osiąga znaczące stężenia w VS, pomogłoby w wyborze tego środka do badań skuteczności VS, a badania molekularne oparte na tkankach dostarczą dodatkowych informacji na temat ogólnego zachowania VS i konkretnie lapatynibu w tkance VS. Może to pogłębić nasze zrozumienie patofizjologii VS, podobieństw i różnic między VS związanym z NF2 i sporadycznym VS oraz dostarczyć informacji o projektowaniu kolejnych badań skuteczności.