Lapatinibin pitoisuus ja aktiivisuus Vestibulaarisissa Schwannomissa

Neurofibromatoosi tyyppi 2 (NF2) on harvinainen autosomaalinen hallitseva geneettinen sairaus, jonka ilmaantuvuus on noin 1/40 000. Yleisin kasvaintyyppi NF2:ssa on vestibulaarinen schwannoma, ja suurimmalle osalle NF2-potilaista kehittyy etenevä kuulonalenema murrosiässä tai nuorena aikuisiässä kahdenvälisen vestibulaarisen schwannooman (VS) vuoksi. Kuulon heikkenemisen lisäksi VS voi aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta ja joissakin tapauksissa kuolleisuutta aivorungon puristumisen vuoksi.

Tällä hetkellä ainoa hyväksytty menetelmä VS:n hoitoon NF2-potilailla on kirurginen resektio. Vaikka kirurginen resektio on tehokas tuumorin vähentämisessä, se liittyy usein sairaalloisiin komplikaatioihin, kuten kuulon heikkenemiseen, kasvojen halvaukseen, aivo-selkäydinnesteen vuotamiseen, krooniseen päänsärkyyn ja infektioihin. Lisäksi kasvaimet uusiutuvat usein leikkauksen jälkeen. Sädehoitoa (RT) on ehdotettu vaihtoehdoksi, mutta sen turvallisuutta NF2-populaatiossa ei ole varmistettu, ja pitkän aikavälin tehosta ollaan huolissaan. Tietylle NF2-potilaiden populaatiolle leikkaus ja RT eivät ole mahdollisia, eikä lisähoitoa ole tällä hetkellä saatavilla. Siksi tarvitaan systeemistä hoitoa.

Satunnaiset VS-taudit ovat yleisiä: Yhdysvalloissa ilmaantuu vuosittain noin 3 000 uutta tapausta, ja ilmaantuvuus on lisääntynyt viime vuosina. Nämä kasvaimet aiheuttavat yksipuolista kuulonalenemaa, tinnitusta ja huimausta. Näiden kasvainten ensisijainen hoitomuoto on kirurginen resektio tai radiokirurgia. Leikkaukseen liittyy samoja komplikaatioita, jotka on lueteltu yllä NF2-peräiseen VS:ään. Siksi RT:tä tarjotaan usein leikkauksen sijasta. Vaikka sitä pidetään turvallisena satunnaisessa VS:ssä, sillä ei ehkä ole hyvä pitkän aikavälin tehokkuus ja se voi monimutkaistaa tulevia toimenpiteitä. Jälleen tarvitaan systeemistä hoitoa, joka voisi hallita kasvaimen etenemistä ja välttää invasiivisen toimenpiteen tarpeen.

Kun ymmärrys kasvainten molekyylibiologiasta jatkuu, on yhä enemmän houkuttelevia kohteita VS-kasvun estämiselle. EGFR ja ErbB2 on tunnistettu VS:n tärkeiksi kohteiksi. Tutkimuksessa, joka sisälsi 21 satunnaista ja 17 NF2:een liittyvää VS-näytettä, sekä EGFR:n että ErbB2:n havaittiin lisääntyneen useimmissa kasvaimissa. Lisäksi monoklonaalinen anti-ErbB2-vasta-aine vähensi schwannoomasolujen lisääntymistä in vitro. Yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että epänormaali signalointi EGFR:n ja ErbB2:n kautta on merkittävä tekijä kasvaimen kasvussa ja etenemisessä sekä satunnaisessa että NF2:een liittyvässä VS:ssä, ja että tämän signalointireitin estäminen voi johtaa kasvaimen kasvun vähenemiseen. Vaikka näihin reitteihin kohdistavia aineita on kaupallisesti saatavilla, on vain vähän esikliinisiä tietoja, jotka auttaisivat priorisoimaan, mitkä aineet etenevät kliinisiin kokeisiin. Kun otetaan huomioon häiriön suhteellinen harvinaisuus ja potilas-, taloudellinen ja aikasitoumukset, joita tehokkuustutkimus vaatii, on olemassa tarve valita huolellisesti testattavia aineita, joilla on parhaat mahdollisuudet menestyä.

Tässä tutkimuksessa ehdotamme, että arvioidaan lapatinibin, kaupallisesti saatavan ErbB2:n ja EGFR:n estäjän, toimittamista VS:ään kudosnäytteiden avulla kliinisesti aiheellisen leikkauksen aikana. Sen osoittaminen, että lapatinibi saavuttaa merkitykselliset intratumoraaliset pitoisuudet, on tärkeää tietoa, jonka perusteella tätä lääkettä suositellaan muiden pienmolekyylisten estäjien edelle VS:n tehokkuuskokeissa. Ensisijainen tavoite on määrittää lapatinibin vakaan tilan pitoisuus VS-potilailla NF2-potilailla ja potilailla, joilla on satunnainen VS. Potilaalle, joka suunnittelee kasvaimensa kirurgista resektiota kliinisiä indikaatioita varten, annetaan lapatinibia 15 päivän ajan ennen leikkausta. Resektiohetkellä VS-kudoksesta arvioidaan lääkeainepitoisuus ja lääkeaktiivisuuden molekyylimarkkerit.

Sen osoittaminen, että lapatinibi saavuttaa merkitykselliset pitoisuudet VS:n sisällä, tukisi tämän aineen valintaa VS:n tehokkuustutkimuksiin, ja kudospohjaiset molekyylitutkimukset tarjoavat seuraustietoa VS:n käyttäytymisestä yleensä ja lapatinibistä erityisesti VS-kudoksessa. Tämä voi parantaa ymmärrystämme VS:n patofysiologiasta, NF2:een liittyvän ja satunnaisen VS:n välisistä yhtäläisyyksistä ja eroista ja antaa tietoja myöhempien tehokkuuskokeiden suunnittelussa.