Concentration et activité du lapatinib dans les schwannomes vestibulaires

La neurofibromatose de type 2 (NF2) est une maladie génétique autosomique dominante rare avec une incidence d'environ 1/40 000. Le type de tumeur le plus courant dans la NF2 est le schwannome vestibulaire et la majorité des patients atteints de NF2 développent une perte auditive progressive à l'adolescence ou au début de l'âge adulte en raison d'un schwannome vestibulaire bilatéral (VS). En plus de la perte auditive, la VS peut entraîner une morbidité importante et, dans certains cas, la mortalité, en raison de la compression du tronc cérébral.

Actuellement, la seule modalité acceptée pour le traitement du VS chez les patients atteints de NF2 est la résection chirurgicale. Bien que la résection chirurgicale soit efficace pour réduire la tumeur, elle est souvent associée à des complications morbides telles que la perte auditive, la paralysie faciale, les fuites de LCR, les maux de tête chroniques et les infections. De plus, les tumeurs réapparaissent souvent après la chirurgie. La radiothérapie (RT) a été proposée comme alternative, cependant, sa sécurité dans la population NF2 n'a pas été établie et l'efficacité à long terme suscite des inquiétudes. Pour une population distincte de patients NF2, la chirurgie et la radiothérapie ne sont pas réalisables et aucun traitement supplémentaire n'est actuellement disponible. Par conséquent, une thérapie systémique est nécessaire.

Les VS sporadiques sont courantes avec environ 3 000 nouveaux cas par an aux États-Unis et une incidence croissante ces dernières années. Ces tumeurs provoquent une surdité unilatérale, des acouphènes et des vertiges. La principale modalité de traitement de ces tumeurs est la résection chirurgicale ou la radiochirurgie. La chirurgie est associée aux mêmes complications énumérées ci-dessus pour le SV lié à la NF2. Par conséquent, la RT est souvent proposée à la place de la chirurgie. Bien que considéré comme sûr dans les VS sporadiques, il peut ne pas avoir une bonne efficacité à long terme et peut compliquer les procédures futures. Encore une fois, une thérapie systémique qui pourrait contrôler la progression tumorale en évitant la nécessité d'une procédure invasive est nécessaire.

Alors que la compréhension de la biologie moléculaire des tumeurs continue de progresser, il existe un nombre croissant de cibles attractives pour l'inhibition de la croissance du VS. L'EGFR et l'ErbB2 ont été identifiés comme des cibles importantes pour les SV. Dans une étude portant sur 21 échantillons de VS sporadiques et 17 liés à la NF2, l'EGFR et l'ErbB2 se sont révélés être régulés positivement dans la majorité des tumeurs. De plus, un anticorps monoclonal anti-ErbB2 a réduit la prolifération des cellules de schwannome in vitro. Collectivement, ces données suggèrent qu'une signalisation anormale via EGFR et ErbB2 est un contributeur majeur à la croissance et à la progression tumorales dans les VS sporadiques et liées à NF2, et que l'inhibition de cette voie de signalisation peut entraîner une diminution de la croissance tumorale. Bien que des agents ciblant ces voies soient disponibles dans le commerce, il existe peu de données précliniques pour aider à hiérarchiser les agents à faire passer aux essais cliniques. Compte tenu de la rareté relative de la maladie et des énormes engagements en termes de patients, d'argent et de temps qu'une étude d'efficacité nécessite, il est nécessaire de sélectionner avec soin les agents à tester qui ont les meilleures chances de succès.

Dans cet essai, nous proposons d'évaluer l'administration de lapatinib, un inhibiteur de l'ErbB2 et de l'EGFR disponible dans le commerce, au VS via un prélèvement de tissus au moment de la chirurgie cliniquement indiquée. Démontrer que le lapatinib atteint des concentrations intratumorales significatives est une donnée importante pour recommander ce médicament au-dessus d'autres inhibiteurs à petites molécules pour les essais d'efficacité pour la VS. L'objectif principal est de déterminer la concentration à l'état d'équilibre du lapatinib dans le VS chez les patients atteints de NF2 et chez les patients atteints de VS sporadique. Les patients qui envisagent de subir une résection chirurgicale de leur tumeur pour des indications cliniques recevront du lapatinib pendant 15 jours avant la résection. Au moment de la résection, le tissu VS sera évalué pour la concentration du médicament et les marqueurs moléculaires de l'activité du médicament.

Démontrer que le lapatinib atteint des concentrations significatives dans les VS soutiendrait la sélection de cet agent pour enquêter dans des études d'efficacité pour les VS, et des études moléculaires basées sur les tissus fourniront des informations corollaires sur le comportement des VS en général et sur le lapatinib en particulier dans les tissus des VS. Cela peut approfondir notre compréhension de la physiopathologie de la SV, des similitudes et des différences entre la SV liée à la NF2 et la SV sporadique, et éclairer la conception des essais d'efficacité ultérieurs.