頭頸部扁平上皮癌におけるラパマイシン療法

バックグラウンド：

• 頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) の 5 年生存率は、30 年以上にわたって約 50% に留まっています。
• HNSCC では、AKT-mTOR-pS6 経路が異常に活性化され、腫瘍形成と転移が促進されます。
• ラパマイシンは、最も広範囲に研究されている mTOR 阻害剤であり、治療上の 1 日の経口投与量とスケジュール、血中薬理学的レベル、および安全性が確立されています。
• ラパマイシンによる mTOR の阻害は、HNSCC 腫瘍異種移植片の急速なアポトーシス死を引き起こし、腫瘍量を減少させ、さまざまな実験用癌モデルにおいて初期および進行性の口腔および皮膚 SCC 病変を有するマウスの生存を延長します。
• 予備的な証拠は、mTOR 阻害剤が HNSCC 患者の腫瘍縮小と腫瘍縁の改善を引き起こすことを示唆しています。

目的:

• 主な目的は、手術または化学放射線療法の前にネオアジュバント治療としてラパマイシンを投与された HNSCC 患者について、以下を評価することです。

  • ラパマイシンの治療活性が mTOR 複合体、mTORC1 および mTORC2 の阻害につながるかどうか。これは、腫瘍サンプルの免疫組織化学 (IHC) および末梢血単核球 (PBMC) のウェスタンブロッティングによって測定される pS6 および pAkt473 のレベルの変化によって評価され、mTORC1 および mTORC2 の阻害につながります。腫瘍サンプル中の Ki-67 について IHC によって判断された腫瘍細胞の増殖。
  • 客観的な反応という観点から見た抗腫瘍活性。
• 二次目的には、ラパマイシン療法の安全性評価、腫瘍サイズに対するラパマイシンの考えられる影響の探索的研究、動的 CT 灌流、および FDG-PET が含まれます。腫瘍増殖、アポトーシス、微小血管密度、およびこれらの影響に関連する分子変化の評価。 ラパマイシン療法に関連する生存状況、疾患の再発、転移、創傷治癒の合併症を含む有害事象/重篤な有害事象も、手術または化学放射線療法後 360 日間の医療記録レビューを通じて評価されます。

資格:

• 18歳以上の男女
• 未治療の口腔または中咽頭のHNSCC
• 遠隔転移のない臨床ステージ II、III、または IVA の疾患
• 治癒を目的とした外科的切除または化学放射線療法を含む根治的治療
• 平均余命が6か月を超える

研究デザイン:

• パイロット、単群、非盲検、介入術前補助臨床試験。
• 21 人の評価可能な被験者は、ラパマイシン (シロリムス) を 1 日 1 回、21 日間経口摂取します。
• 投与の前後に、腫瘍の写真撮影と生検が行われ、末梢血単核球 (PBMC) が収集され、コンピューター断層撮影および陽電子放射断層撮影が実行されます。
• このプロトコルの外で提供される外科的または化学放射線療法は、28日目以降、ラパマイシンレベルが1ミリリットルあたり3ナノグラム以下になったときに実施されます。
• 被験者は、手術または化学放射線療法後 360 日間、1) 生存、2) 疾患の再発、3) 転移、および 4) ラパマイシン療法に関連する有害事象/重篤な有害事象 (合併症を含む) を評価するために医療記録の精査を受けます。免疫不全による創傷治癒と感染症。
• ラパマイシン治療前後の腫瘍組織中の pS6 および pAkt473 および腫瘍組織中の PBMC および Ki-67 のレベルは、免疫組織化学およびウェスタンブロッティングによって測定されます。 最初のラパマイシン投与前の 7 日以内に、造影剤ありまたはなしで頭、首、胸部のコンピューター断層撮影 (CT) および陽電子放射断層撮影 (PET) スキャンが実行されます。 ラパマイシンの最後の投与から 1 日後に、造影剤を使用した CT および PET スキャン (頭頸部領域のみ) が繰り返されます。
• 単一段階デザインは、25% を超える腫瘍縮小として定義される反応に基づいて使用されます。 ウィルコクソンの符号付き順位検定を使用して、ラパマイシン治療の前後での pS6、pAkt473、および Ki-67 のレベルを比較します。 二次解析の一部として、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）に従って、完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、病状安定（SD）、または疾患進行性（PD）の最良の奏効を達成した被験者の数バージョン1.1についてもまとめます。