Rapamycin terápia fej és nyak laphámsejtes karcinómában

HÁTTÉR:

• A fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) ötéves túlélési aránya több mint három évtizede körülbelül 50% maradt.
• A HNSCC-ben az AKT-mTOR-pS6 útvonal rendellenesen aktiválódik, és elősegíti a daganatképződést és a metasztázisokat.
• A rapamicin a legszélesebb körben vizsgált mTOR-inhibitor, amelyre vonatkozóan megállapították a terápiás napi orális adagot és ütemezést, a vér farmakológiai szintjét és biztonságosságát.
• Az mTOR rapamicin általi gátlása a HNSCC tumor xenograftok gyors apoptotikus halálát okozza, és csökkenti a tumorterhelést, és meghosszabbítja a korai és előrehaladott száj- és bőr SCC elváltozásokat hordozó egerek túlélését számos kísérleti rákmodellben.
• Az előzetes bizonyítékok arra utalnak, hogy az mTOR-inhibitorok a tumor zsugorodását és javítják a tumor széleit HNSCC-s betegekben.

CÉLKITŰZÉSEK:

• Az elsődleges célok a következők értékelése HNSCC-ben szenvedő betegeknél, akik rapamicint kaptak neoadjuváns kezelésként műtét vagy kemoradiáció előtt:

  • A rapamicin terápiás hatásai vezetnek-e az mTOR-komplexek, az mTORC1 és mTORC2 gátlásához, amint azt a pS6 és pAkt473 szintjének változása alapján, immunhisztokémiával (IHC) mérik tumormintákban és Western-blottal perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (PBMC) és csökkenti. tumorsejt-proliferáció, amint azt az IHC a Ki-67-re értékeli a tumormintákban.
  • Daganatellenes aktivitás az objektív válasz szempontjából.
• A másodlagos célkitűzések közé tartozik a rapamicin-terápia biztonsági értékelése, a rapamicin tumorméretre gyakorolt ​​lehetséges hatásainak feltáró vizsgálata, dinamikus CT-perfúzió és FDG-PET; valamint az ezekkel a hatásokkal kapcsolatos tumorproliferáció, apoptózis, mikroerek sűrűsége és molekuláris változások értékelése. A túlélési állapotot, a betegség kiújulását, a metasztázisokat és a nemkívánatos eseményeket/súlyos nemkívánatos eseményeket, beleértve a sebgyógyulás szövődményeit is, amelyek a rapamicin-terápiával kapcsolatosak, a műtétet vagy a kemoradiációt követő 360 napig szintén értékelni fogják az orvosi feljegyzések áttekintésével.

JOGOSULTSÁG:

• Férfiak és nők 18 év felettiek
• Korábban kezeletlen HNSCC a szájüregben vagy oropharynxben
• II., III. vagy IVA klinikai stádiumú betegség távoli áttét nélkül
• Végleges terápia, amely magában foglalja a sebészi reszekciót vagy a gyógyító célú kemosugárzást
• Hat hónapnál hosszabb várható élettartam

DIZÁJNT TANULNI:

• Kísérleti, egykarú, nyílt, intervenciós neoadjuváns klinikai vizsgálat.
• Huszonegy értékelhető alany rapamicint (szirolimuszt) kap szájon át naponta egyszer 21 napon keresztül.
• Az adagolás előtt és után a daganatot lefényképezik és biopsziát vesznek, perifériás vér mononukleáris sejteket (PBMC) gyűjtenek, valamint számítógépes tomográfiát és pozitronemissziós tomográfiás vizsgálatokat végeznek.
• A sebészeti vagy kemosugárzásos kezelést, amelyet ezen a protokollon kívül végeznek, a 28. nap után kell elvégezni, amikor a rapamicin szintje kisebb vagy egyenlő, mint 3 nanogramm milliliterenként.
• Az alanyokat a műtét vagy a kemoradiáció után 360 napig az orvosi feljegyzések áttekintése követi, hogy értékeljék 1) a túlélést, 2) a betegség kiújulását, 3) a metasztázisokat és 4) a rapamicin-terápiával kapcsolatos nemkívánatos eseményeket/súlyos nemkívánatos eseményeket, beleértve a sebgyógyulás és az immunrendszer romlása miatti fertőzések.
• A pS6 és pAkt473 szintjét a tumorszövetben, valamint a PBMC-k és a Ki-67 szintjét a tumorszövetben a rapamicin terápia előtt és után immunhisztokémiával és Western blottal határozzuk meg. A fej, a nyak és a mellkasi régió számítógépes tomográfiás (CT) és pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálatát kontrasztanyaggal és anélkül végezzük az első rapamicin beadást megelőző 7 napon belül. Egy nappal a rapamicin utolsó beadása után a CT- és PET-vizsgálatokat (csak a fej és a nyak régiójában) kontrasztanyaggal megismétlik.
• Egylépcsős elrendezést alkalmazunk a tumor > 25%-os zsugorodásaként meghatározott válasz alapján. Wilcoxon előjeles rangtesztet használnak a pS6, pAkt473 és Ki-67 szintjének összehasonlítására a rapamicin terápia előtt és után. A másodlagos elemzés részeként azoknak az alanyoknak a száma, akik a legjobb választ adták a teljes választ (CR), a részleges választ (PR), a stabil betegséget (SD) vagy a progresszív betegséget (PD) a válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban (RECIST) szerint. Az 1.1-es verziót is összefoglaljuk.