Rapamycin-Therapie bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich

HINTERGRUND:

• Die 5-Jahres-Überlebensrate beim Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) liegt seit mehr als drei Jahrzehnten bei etwa 50 %.
• Bei HNSCC ist der AKT-mTOR-pS6-Signalweg fehlerhaft aktiviert und fördert die Tumorentstehung und Metastasierung.
• Rapamycin ist der am umfassendsten untersuchte mTOR-Inhibitor, für den therapeutische tägliche orale Dosierungen und Verabreichungspläne, pharmakologische Werte im Blut und Sicherheit ermittelt wurden.
• Die Hemmung von mTOR durch Rapamycin führt zu einem schnellen apoptotischen Tod von HNSCC-Tumor-Xenotransplantaten, verringert die Tumorlast und verlängert das Überleben von Mäusen, die in einer Vielzahl experimenteller Krebsmodelle frühe und fortgeschrittene orale und Haut-SCC-Läsionen aufweisen.
• Vorläufige Erkenntnisse deuten darauf hin, dass mTOR-Inhibitoren bei HNSCC-Patienten zu einer Schrumpfung des Tumors und verbesserten Tumorrändern führen.

ZIELE:

• Die Hauptziele bestehen darin, Folgendes für Patienten mit HNSCC zu bewerten, denen Rapamycin als neoadjuvante Behandlung vor einer Operation oder Radiochemotherapie verabreicht wurde:

  • Ob die therapeutischen Aktivitäten von Rapamycin zur Hemmung der mTOR-Komplexe mTORC1 und mTORC2 führen, wird anhand der Veränderung der pS6- und pAkt473-Spiegel beurteilt, die durch Immunhistochemie (IHC) in Tumorproben und durch Western Blot in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) gemessen werden, und verringern sich Tumorzellproliferation, wie vom IHC für Ki-67 in Tumorproben beurteilt.
  • Antitumoraktivität im Hinblick auf die objektive Reaktion.
• Zu den sekundären Zielen gehören die Sicherheitsbewertung der Rapamycin-Therapie, explorative Studien zu möglichen Auswirkungen von Rapamycin auf die Tumorgröße, dynamische CT-Perfusion und FDG-PET; und Bewertung der Tumorproliferation, Apoptose, Mikrogefäßdichte und molekularer Veränderungen, die mit diesen Effekten verbunden sind. Überlebensstatus, Wiederauftreten der Krankheit, Metastasen und unerwünschte Ereignisse/schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich Komplikationen der Wundheilung, die mit der Rapamycin-Therapie in Zusammenhang stehen, werden ebenfalls 360 Tage lang nach der Operation oder Radiochemotherapie durch Überprüfung der Krankenakte beurteilt.

Teilnahmeberechtigung:

• Männer und Frauen ab 18 Jahren
• Zuvor unbehandeltes HNSCC der Mundhöhle oder des Oropharynx
• Klinische Erkrankung im Stadium II, III oder IVA ohne Fernmetastasierung
• Die endgültige Therapie umfasst eine chirurgische Resektion oder Radiochemotherapie zu Heilzwecken
• Lebenserwartung größer als sechs Monate

STUDIENDESIGN:

• Einarmige, offene, interventionelle neoadjuvante klinische Pilotstudie.
• Einundzwanzig auswertbare Probanden nehmen 21 Tage lang einmal täglich Rapamycin (Sirolimus) oral ein.
• Vor und nach der Dosierung wird der Tumor fotografiert und biopsiert, periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) werden gesammelt und Computertomographie- und Positronenemissionstomographie-Scans werden durchgeführt.
• Chirurgische Behandlungen oder Radiochemotherapien, die außerhalb dieses Protokolls durchgeführt werden, werden nach dem 28. Tag und dann durchgeführt, wenn der Rapamycinspiegel höchstens 3 Nanogramm pro Milliliter beträgt.
• Die Probanden werden 360 Tage lang nach der Operation oder Radiochemotherapie einer Überprüfung der Krankenakten unterzogen, um Folgendes zu beurteilen: 1) Überleben, 2) Wiederauftreten der Krankheit, 3) Metastasen und 4) unerwünschte Ereignisse/schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Rapamycin-Therapie, einschließlich Komplikationen von Wundheilung und Infektionen aufgrund einer Immunschwäche.
• Die Konzentrationen von pS6 und pAkt473 im Tumorgewebe sowie von PBMCs und Ki-67 im Tumorgewebe vor und nach der Rapamycin-Therapie werden durch Immunhistochemie und Western Blot bestimmt. Computertomographie (CT) und Positronenemissionstomographie (PET) Scans des Kopf-, Hals- und Brustbereichs mit und ohne Kontrastmittel werden innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Rapamycin-Verabreichung durchgeführt. Einen Tag nach der letzten Verabreichung von Rapamycin werden die CT- und PET-Scans (nur Kopf- und Halsbereich) mit Kontrastmittel wiederholt.
• Es wird ein einstufiges Design verwendet, das auf einer Reaktion basiert, die als > 25 % Tumorschrumpfung definiert ist. Ein von Wilcoxon signierter Rangtest wird verwendet, um die Werte von pS6, pAkt473 und Ki-67 vor und nach der Rapamycin-Therapie zu vergleichen. Im Rahmen der Sekundäranalyse wird die Anzahl der Probanden ermittelt, die gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) die beste Reaktion mit vollständiger Remission (CR), partieller Remission (PR), stabiler Erkrankung (SD) oder progressiver Erkrankung (PD) erreichen. Version 1.1 wird ebenfalls zusammengefasst.