Terapia con rapamicina nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

SFONDO:

• Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) è rimasto a circa il 50% per più di tre decenni.
• In HNSCC, il percorso AKT-mTOR-pS6 è attivato in modo aberrante e promuove la tumorigenesi e le metastasi.
• La rapamicina è l'inibitore mTOR più ampiamente studiato per il quale sono stati stabiliti la dose orale giornaliera terapeutica e il programma, i livelli farmacologici nel sangue e la sicurezza.
• L'inibizione di mTOR da parte della rapamicina provoca la rapida morte per apoptosi degli xenotrapianti tumorali HNSCC e riduce il carico tumorale e prolunga la sopravvivenza dei topi che ospitano lesioni SCC orali e cutanee precoci e avanzate in una varietà di modelli sperimentali di cancro.
• Prove preliminari suggeriscono che gli inibitori di mTOR causano il restringimento del tumore e migliorano i margini del tumore nei pazienti con HNSCC.

OBIETTIVI:

• Gli obiettivi primari sono valutare quanto segue per i pazienti con HNSCC trattati con rapamicina come trattamento neoadiuvante prima dell'intervento chirurgico o della chemioradioterapia:

  • Se le attività terapeutiche della rapamicina portano all'inibizione dei complessi mTOR, mTORC1 e mTORC2, come valutato dalla variazione dei livelli di pS6 e pAkt473 misurati dall'immunoistochimica (IHC) nei campioni tumorali e dal Western blotting nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e riducono proliferazione delle cellule tumorali, come giudicato da IHC per Ki-67 in campioni tumorali.
  • Attività antitumorale in termini di risposta obiettiva.
• Gli obiettivi secondari includono la valutazione della sicurezza della terapia con rapamicina, studi esplorativi sui possibili effetti della rapamicina sulla dimensione del tumore, sulla perfusione TC dinamica e sulla FDG-PET; e valutazione della proliferazione tumorale, dell'apoptosi, della densità dei microvasi e dei cambiamenti molecolari associati a questi effetti. Lo stato di sopravvivenza, la recidiva della malattia, le metastasi e gli eventi avversi / eventi avversi gravi, comprese le complicanze della guarigione della ferita, che sono correlati alla terapia con rapamicina saranno valutati anche per 360 giorni dopo l'intervento chirurgico o la chemioradioterapia attraverso la revisione della cartella clinica.

ELEGGIBILITÀ:

• Maschi e femmine dai 18 anni in su
• HNSCC precedentemente non trattato del cavo orale o dell'orofaringe
• Malattia in stadio clinico II, III o IVA senza metastasi a distanza
• Terapia definitiva che includa la resezione chirurgica o la chemioradioterapia a scopo curativo
• Aspettativa di vita superiore a sei mesi

PROGETTAZIONE DI STUDIO:

• Sperimentazione clinica neoadiuvante pilota, a braccio singolo, in aperto, interventistica.
• Ventuno soggetti valutabili assumeranno rapamicina (sirolimus) per via orale una volta al giorno per 21 giorni.
• Prima e dopo la somministrazione, il tumore verrà fotografato e sottoposto a biopsia, verranno raccolte cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e verranno eseguite tomografia computerizzata e tomografia a emissione di positroni.
• Il trattamento chirurgico o chemioradioattivo, che viene fornito al di fuori di questo protocollo, sarà condotto dopo il giorno 28 e quando i livelli di rapamicina saranno inferiori o uguali a 3 nanogrammi per millilitro.
• I soggetti saranno seguiti dalla revisione della cartella clinica per 360 giorni dopo l'intervento chirurgico o la chemioradioterapia per valutare 1) sopravvivenza, 2) recidiva della malattia, 3) metastasi e 4) eventi avversi/eventi avversi gravi correlati alla terapia con rapamicina, comprese le complicazioni di guarigione delle ferite e infezioni dovute a compromissione immunitaria.
• I livelli di pS6 e pAkt473 nel tessuto tumorale e di PBMC e Ki-67 nel tessuto tumorale prima e dopo la terapia con rapamicina saranno determinati mediante immunoistochimica e Western blotting. La tomografia computerizzata (TC) e la tomografia a emissione di positroni (PET) della regione della testa, del collo e del torace con e senza mezzo di contrasto verranno eseguite entro 7 giorni prima della prima somministrazione di rapamicina. Un giorno dopo l'ultima somministrazione di rapamicina verranno ripetute le scansioni TC e PET (solo regione testa-collo) con mezzo di contrasto.
• Verrà utilizzato un disegno a stadio singolo basato sulla risposta definita come riduzione del tumore > 25%. Verrà utilizzato un Wilcoxon Signed rank test per confrontare i livelli di pS6, pAkt473 e Ki-67 prima e dopo la terapia con rapamicina. Come parte dell'analisi secondaria, il numero di soggetti che ottengono una risposta migliore di risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) o malattia progressiva (PD) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) verrà riassunta anche la versione 1.1.