Терапия рапамицином при плоскоклеточном раке головы и шеи

ФОН:

• Пятилетняя выживаемость при плоскоклеточном раке головы и шеи (ПГШШ) остается примерно на уровне 50% в течение более трех десятилетий.
• При HNSCC путь AKT-mTOR-pS6 аберрантно активируется и способствует онкогенезу и метастазированию.
• Рапамицин является наиболее широко изученным ингибитором mTOR, для которого установлены терапевтическая суточная пероральная доза и режим, фармакологические уровни в крови и безопасность.
• Ингибирование mTOR рапамицином вызывает быструю апоптотическую гибель ксенотрансплантатов опухоли HNSCC, снижает опухолевую нагрузку и продлевает выживаемость мышей с ранними и прогрессирующими поражениями SCC полости рта и кожи в различных экспериментальных моделях рака.
• Предварительные данные свидетельствуют о том, что ингибиторы mTOR вызывают уменьшение опухоли и улучшение краев опухоли у пациентов с ПРГШ.

ЦЕЛИ:

• Первичные цели состоят в том, чтобы оценить следующее для пациентов с ПРГШ, получающих рапамицин в качестве неоадъювантной терапии до хирургического вмешательства или химиолучевой терапии:

  • Приводит ли терапевтическая активность рапамицина к ингибированию комплексов mTOR, mTORC1 и mTORC2, что оценивается по изменению уровней pS6 и pAkt473, измеренных с помощью иммуногистохимии (ИГХ) в образцах опухолей и с помощью Вестерн-блоттинга в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС), и снижает пролиферация опухолевых клеток, судя по IHC для Ki-67 в образцах опухоли.
  • Противоопухолевая активность с точки зрения объективного ответа.
• Вторичные цели включают оценку безопасности терапии рапамицином, предварительные исследования возможного влияния рапамицина на размер опухоли, динамическую КТ-перфузию и ФДГ-ПЭТ; и оценка опухолевой пролиферации, апоптоза, плотности микрососудов и молекулярных изменений, связанных с этими эффектами. Статус выживания, рецидив заболевания, метастазы и нежелательные явления/серьезные нежелательные явления, включая осложнения заживления ран, связанные с терапией рапамицином, также будут оцениваться в течение 360 дней после хирургического вмешательства или химиолучевой терапии путем изучения медицинской документации.

ПРИЕМЛЕМОСТЬ:

• Мужчины и женщины от 18 лет и старше
• Ранее не леченный ГРПШ полости рта или ротоглотки
• Клиническая стадия II, III или IVA без отдаленных метастазов
• Окончательная терапия, включающая хирургическую резекцию или химиолучевую терапию в лечебных целях.
• Ожидаемая продолжительность жизни более шести месяцев

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

• Пилотное, одногрупповое, открытое, интервенционное неоадъювантное клиническое исследование.
• Двадцать один поддающийся оценке субъект будет принимать рапамицин (сиролимус) перорально один раз в день в течение 21 дня.
• До и после введения дозы опухоль будет сфотографирована и взята биопсия, будут собраны мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), а также будет проведена компьютерная томография и позитронно-эмиссионная томография.
• Хирургическое или химиолучевое лечение, которое предоставляется вне этого протокола, будет проводиться после 28-го дня и когда уровни рапамицина будут меньше или равны 3 нанограммам на миллилитр.
• В течение 360 дней после хирургического вмешательства или химиолучевой терапии за субъектами будут наблюдать в медицинской документации для оценки 1) выживаемости, 2) рецидива заболевания, 3) метастазов и 4) нежелательных явлений/серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией рапамицином, включая осложнения заживление ран и инфекции из-за ослабления иммунитета.
• Уровни pS6 и pAkt473 в опухолевой ткани и РВМС и Ki-67 в опухолевой ткани до и после терапии рапамицином будут определять с помощью иммуногистохимии и Вестерн-блоттинга. Компьютерная томография (КТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) головы, шеи и грудной клетки с контрастом и без него будут выполняться в течение 7 дней до первого введения рапамицина. Через сутки после последнего введения рапамицина повторяют КТ и ПЭТ (только область головы и шеи) с контрастом.
• Одноэтапный дизайн будет использоваться на основе ответа, определяемого как > 25% уменьшение опухоли. Знаковый ранговый тест Уилкоксона будет использоваться для сравнения уровней pS6, pAkt473 и Ki-67 до и после терапии рапамицином. В рамках вторичного анализа количество субъектов, достигших наилучшего ответа полного ответа (CR), частичного ответа (PR), стабильного заболевания (SD) или прогрессирующего заболевания (PD) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). версия 1.1 также будет обобщена.