HLA-A2 陽性のステージ II～IV 黒色腫患者の免疫療法 (LAG-3/IMP321)
ImmuFact IMP321、腫瘍抗原ペプチドおよびモンタニドによるメラノーマ患者 (ステージ II ～ IV) のワクチン接種
調査の概要
詳細な説明
この調査の主な目的は次のとおりです。
- MAGE-A3 (Melanoma Antigen family A3) (MHCI: MAGE-A3.A2 および MHCII: MAGE-A3.DP4)、NY-ESO-1 (ニューヨーク食道扁平上皮癌抗原-1)、Melan A (アナログ ELA およびネイティブ EAA) および IMP321 (ImmuFact)/LAG-3Ig (リンパ球活性化遺伝子-3 免疫グロブリン様ドメイン) をアジュバント/免疫賦活剤として配合した NA-17AモンタニドISA-51で。
- このワクチン接種の安全性と忍容性を評価する
二次的な目的は、このワクチン接種後の患者の腫瘍反応を記録することです。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Vaud
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Lausanne、Vaud、スイス、1011
- Oncology Department, CHUV
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -組織学的に確認されたステージII、III、またはIVの黒色腫患者。
- Melan-Aの腫瘍発現。
- ヒト白血球抗原-A2（HLA-A2）陽性。
- リストでの予想生存期間は 3 か月です。
- カルノフスキースケール70%以上の演奏状況。
- 年齢は18歳以上。
- -書面によるインフォームドコンセントを提供できる。
- 以下の検査結果：
ヘモグロビン≧100g/L、好中球数≧1.5×109/L、リンパ球数≧0.5×109/L、血小板数≧100×109/L、血清クレアチニン≦2mg/dL(0.18mmol/L)、血清ビリルビン≦ 2mg/dL (0.034mmol/L)、顆粒球数 > 2.5x109/L、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (ASAT)、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALAT) < 2.5 x 正常上限、正常範囲内の活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ±25%、トロンプラスチン (TP) ≥ 80%
除外基準:
- 臨床的に重要な心臓病。
- 深刻な病気、例えば。 抗生物質を必要とする深刻な感染症、制御されていない消化性潰瘍、または中枢神経系障害。
- -免疫不全疾患または自己免疫疾患の病歴。
- 治療を受けて安定していない限り、中枢神経系への転移性疾患。
- 既知の HIV 陽性。
- -B型肝炎表面抗原に対する既知の血清陽性。
- ステロイド、抗ヒスタミン薬による併用治療。 局所または吸入ステロイドは許可されています。
- -登録前4週間以内に別の治験薬が関与する他の臨床試験への参加。
- 妊娠中または授乳中。
- 医学的に許容される避妊手段を使用していない、出産の可能性のある女性。
- -インフォームドコンセントを提供する能力を損なう可能性のある精神障害または中毒性障害。
- 免疫学的および臨床的フォローアップ評価のための患者の利用可能性の欠如。
- 凝固または出血障害。
- -クレアチニンが正常値の上限の2倍を超える腎機能障害。
- 以前のワクチン接種に対する強い（アレルギー）反応が報告されています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：1肢に2回のワクチン注射
当初計画された 9 人の患者: 患者は、互いに 5 cm 離れた 2 つの注射部位で IMP321/LAG-3Ig およびモンタニドを含むペプチドを投与された 同じ肢に 2 つのワクチン注射 (ワクチン 1 : NY-ESO-1、MAGE-3.A2、NA -17 ペプチド + IMP321 + モンタニド) (ワクチン 2 : メラン A、MAGE-A3-DP4 ペプチド + IMP321 + モンタニド)
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参加者は、IMP321/LAG3 ± モンタニドを含む NA-17、MAGE-3.A2 および NY-ESO-1 ペプチドを含むシリンジ 1 と、メラン A および MAGE-A3-DP4 ペプチドを含むシリンジ 2 を含む 2 つのシリンジに分けられたワクチンを受け取ります。 IMP321/LAG-3 ± モンタニド。
各注射器の内容物を皮下注射する。互いに約5cmの距離で同じ肢に。
他の名前：
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実験的：別々の手足に 2 回のワクチン注射
グループ 2: 異なる肢への 2 回のワクチン注射には、最初に計画された 9 人の患者を含める必要があります: 患者は、同じワクチンを 2 つの注射器でそれぞれ別の肢に注射されました (ワクチン 1: NY-ESO-1、MAGE-3.A2、NA-17ペプチド + IMP321 + モンタニド) (ワクチン 2: メラン A、MAGE-A3-DP4 ペプチド + IMP321 + モンタニド)
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参加者は、IMP321/LAG3 ± モンタニドを含む NA-17、MAGE-3.A2 および NY-ESO-1 ペプチドを含むシリンジ 1 と、メラン A および MAGE-A3-DP4 ペプチドを含むシリンジ 2 を含む 2 つのシリンジに分けられたワクチンを受け取ります。 IMP321/LAG-3 ± モンタニド。各シリンジの内容物を皮下注射します。さまざまな手足で。
他の名前：
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実験的：別々の手足に 2 回の「ワクチン注射」
グループ 3: 別々の四肢への 2 回のワクチン注射には、当初計画されていた 9 人の患者が含まれる必要があります。試験が早期に終了したため、患者を登録できませんでした。
このグループの患者は、同じワクチンを接種する必要がありますが、MHC クラス II ペプチド (MAGE-A3) は含まれていません。
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他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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メラン A 特異的 CD8 + T 細胞の ex vivo 頻度
時間枠：メラン A 特異的 CD8+ T 細胞は、サイクル 1 の終わり (7 週目)、サイクル 2 の終わり (25 週目)、サイクル 3 の終わり (40 週目)、およびフォローアップ (6 ～ 18 か月) に収集された PBMC で測定されました。サイクル 3 の終了後）。
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細胞性免疫は、メラン A 特異的 CD8+ 細胞傷害性 T リンパ球の活性化と拡大によって評価されました。 それらの頻度は、末梢血単核細胞 (PBMC) で直接 ex vivo で測定されました (つまり、 メラン A ELA 四量体を用いたマルチカラー フローサイトメトリーによる。 ベースラインと比較した各時点の倍率変化は、次のように計算されました: 時点でのメラン A 特異的 CD8+ T 細胞頻度/ベースラインでのメラン A 特異的 CD8+ T 細胞頻度。 有意な T 細胞応答は、免疫療法前と比較して、メラン A 特異的 CD8+ T 細胞頻度の少なくとも 2 倍の変化によって定義されます。 |
メラン A 特異的 CD8+ T 細胞は、サイクル 1 の終わり (7 週目)、サイクル 2 の終わり (25 週目)、サイクル 3 の終わり (40 週目)、およびフォローアップ (6 ～ 18 か月) に収集された PBMC で測定されました。サイクル 3 の終了後）。
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インターフェロン-γ (IFN-γ) を産生する MAGE A3.DP4 特異的 CD4+ T 細胞の in vitro 頻度
時間枠：IFN-γ を産生する MAGE A3.DP4 特異的 CD4+ T 細胞を、サイクル 1 の終わり (7 週目)、サイクル 2 の終わり (25 週目)、サイクル 3 の終わり (40 週目)、およびフォローアップ時に収集した PBMC で測定しました。 (サイクル 3 の終了後 6 ～ 18 か月)。
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ペプチド特異的 CD4+ T 細胞の活性化は、細胞内サイトカイン染色 (ICS) によってワクチン接種の前後に in vitro で分析されました。 各患者から、ペプチドＭＡＧＥ－Ａ３．ＤＰ４ＬＰ（自己細胞によって提示されるＭＡＧＥ－Ａ３２４３－２５８ペプチド）の存在下で全ＣＤ４＋Ｔ細胞を刺激した。 10日後、細胞培養物をペプチドで4時間攻撃するか、または攻撃せずに放置した。 IFN-γ産生細胞の検出により、特異的なCD4+ T細胞応答が同定された。 |
IFN-γ を産生する MAGE A3.DP4 特異的 CD4+ T 細胞を、サイクル 1 の終わり (7 週目)、サイクル 2 の終わり (25 週目)、サイクル 3 の終わり (40 週目)、およびフォローアップ時に収集した PBMC で測定しました。 (サイクル 3 の終了後 6 ～ 18 か月)。
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腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) を産生する MAGE A3.DP4 特異的 CD4+ T 細胞の in vitro 頻度
時間枠：TNF-αを産生する MAGE A3.DP4 特異的 CD4+ T 細胞を、サイクル 1 の終わり (7 週目)、サイクル 2 の終わり (25 週目)、サイクル 3 の終わり (40 週目) に収集した PBMC で測定しました。アップ (サイクル 3 終了後 6 ～ 18 か月)。
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ＩＣＳによるワクチン接種の前後に、ペプチド特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化をインビトロで分析した。 各患者から、ペプチドＭＡＧＥ－Ａ３．ＤＰ４ＬＰ（自己細胞によって提示されるＭＡＧＥ－Ａ３２４３－２５８ペプチド）の存在下で全ＣＤ４＋Ｔ細胞を刺激した。 10日後、細胞培養物をペプチドで4時間攻撃するか、または攻撃せずに放置した。 ＴＮＦ－α産生細胞の検出により、特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞応答が同定された。 |
TNF-αを産生する MAGE A3.DP4 特異的 CD4+ T 細胞を、サイクル 1 の終わり (7 週目)、サイクル 2 の終わり (25 週目)、サイクル 3 の終わり (40 週目) に収集した PBMC で測定しました。アップ (サイクル 3 終了後 6 ～ 18 か月)。
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MAGE A3.DP4 特異的 CD4+ T 細胞の in vitro 頻度
時間枠：MAGE A3.DP4 特異的 CD4+ T 細胞は、サイクル 1 の終わり (7 週目)、サイクル 2 の終わり (25 週目)、サイクル 3 の終わり (40 週目)、およびフォローアップ (6 ～ 18 か月) に収集された PBMC で測定されました。サイクル 3 の終了後）。
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特定の MAGE-A3.DP4 特異的 CD4+ T 細胞の頻度は、10 日間の in vitro 刺激後、クラス II 四量体を使用したフローサイトメトリーによって定量化されました。 ベースラインと比較した各時点の倍数変化は、次のように計算されました。 |
MAGE A3.DP4 特異的 CD4+ T 細胞は、サイクル 1 の終わり (7 週目)、サイクル 2 の終わり (25 週目)、サイクル 3 の終わり (40 週目)、およびフォローアップ (6 ～ 18 か月) に収集された PBMC で測定されました。サイクル 3 の終了後）。
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刺激後のメラン A 特異的 CD8 + T 細胞の in vitro 頻度
時間枠：インビトロで刺激されたメラン-A特異的CD8 + T細胞は、サイクル1の終わり（7週目）、サイクル2の終わり（25週目）、サイクル3の終わり（40週目）、およびフォローアップ（6〜6週間）に収集されたPBMCで測定されました。サイクル 3 終了後 18 か月）。
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メラン A ペプチドによる 12 日間の in vitro 刺激の後、四量体染色を使用したフローサイトメトリーによって CD8+ T 細胞を分析しました。 ベースラインと比較した各時点の倍率変化は、次のように計算されました: 時点でのメラン A 特異的 CD8+ T 細胞頻度/ベースラインでのメラン A 特異的 CD8+ T 細胞頻度。 有意な T 細胞応答は、免疫療法前と比較して、メラン A 特異的 CD8+ T 細胞頻度の少なくとも 2 倍の変化によって定義されます。 |
インビトロで刺激されたメラン-A特異的CD8 + T細胞は、サイクル1の終わり（7週目）、サイクル2の終わり（25週目）、サイクル3の終わり（40週目）、およびフォローアップ（6〜6週間）に収集されたPBMCで測定されました。サイクル 3 終了後 18 か月）。
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NY-ESO-1 特異的 CD8+ T 細胞の in vitro 頻度
時間枠：インビトロで刺激されたNY-EYO-1特異的CD8+ T細胞は、サイクル1の終わり（7週目）、サイクル2の終わり（25週目）、サイクル3の終わり（40週目）、およびフォローアップ時に収集されたPBMCで測定されました(サイクル 3 の終了後 6 ～ 18 か月)。
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NY-ESO-1 ペプチドによる 12 日間の in vitro 刺激の後、四量体染色を使用したフローサイトメトリーによって CD8+ T 細胞を分析しました。 ベースラインと比較した各時点の倍数変化は、次のように計算されました: 時点での NY-ESO-1 特異的 CD8+ T 細胞頻度/ベースラインでの NY-ESO-1 特異的 CD8+ T 細胞頻度。 |
インビトロで刺激されたNY-EYO-1特異的CD8+ T細胞は、サイクル1の終わり（7週目）、サイクル2の終わり（25週目）、サイクル3の終わり（40週目）、およびフォローアップ時に収集されたPBMCで測定されました(サイクル 3 の終了後 6 ～ 18 か月)。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腫瘍反応
時間枠：サイクル1の終わり（7週目）、サイクル2の終わり（25週目）、およびサイクル3の終わり（40週目）での腫瘍反応のベースラインからの変化
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ベースラインの疾患状態の評価は、CT (コンピューター断層撮影) スキャンまたは PET (陽電子放出断層撮影)/CT スキャンを使用して、スクリーニング来院時またはスクリーニング来院前の 8 週間以内に実施されました。 画像検査は、各ワクチン接種サイクルの終了後に行われました。 腫瘍反応は、分類世界保健機関 (WHO) 1979 に従って評価され、次のように定義されました。
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サイクル1の終わり（7週目）、サイクル2の終わり（25週目）、およびサイクル3の終わり（40週目）での腫瘍反応のベースラインからの変化
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Olivier Michielin, MD PhD、Oncology Department, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Sierro S, Romero P, Speiser DE. The CD4-like molecule LAG-3, biology and therapeutic applications. Expert Opin Ther Targets. 2011 Jan;15(1):91-101. doi: 10.1517/14712598.2011.540563.
- Brignone C, Escudier B, Grygar C, Marcu M, Triebel F. A phase I pharmacokinetic and biological correlative study of IMP321, a novel MHC class II agonist, in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6225-31. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0068. Epub 2009 Sep 15.
- Speiser DE, Romero P. Molecularly defined vaccines for cancer immunotherapy, and protective T cell immunity. Semin Immunol. 2010 Jun;22(3):144-54. doi: 10.1016/j.smim.2010.03.004. Epub 2010 Apr 21.
- Legat A, Maby-El Hajjami H, Baumgaertner P, Cagnon L, Abed Maillard S, Geldhof C, Iancu EM, Lebon L, Guillaume P, Dojcinovic D, Michielin O, Romano E, Berthod G, Rimoldi D, Triebel F, Luescher I, Rufer N, Speiser DE. Vaccination with LAG-3Ig (IMP321) and Peptides Induces Specific CD4 and CD8 T-Cell Responses in Metastatic Melanoma Patients--Report of a Phase I/IIa Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2016 Mar 15;22(6):1330-40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1212. Epub 2015 Oct 23.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- P009-2010DR1082
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