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HLA-A2 阳性 II-IV 期黑色素瘤患者的免疫治疗 (LAG-3/IMP321)

2020年5月26日 更新者：Prof Olivier Michielin, M.D., Ph.D.、Centre Hospitalier Universitaire Vaudois

使用 ImmuFact IMP321、肿瘤抗原肽和 Montanide 对黑色素瘤患者（II-IV 期）进行疫苗接种

本研究的目的是确定用肿瘤抗原肽以及 IMP321/LAG-3 和 Montanide 佐剂进行疫苗接种是否可以在黑色素瘤患者中诱导免疫反应，并评估该疫苗接种的安全性和耐受性。 还将记录这种疫苗接种后的肿瘤反应。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

本研究的主要目标是：

  • 评估由这种疫苗接种诱导的黑色素瘤抗原特异性免疫反应，肿瘤抗原肽来源于 MAGE-A3（黑色素瘤抗原家族 A3）（MHCI：MAGE-A3.A2 和 MHCII：MAGE-A3.DP4），NY-ESO-1（ New York Esophageal squamous cell carcinoma antigen-1), Melan A (analog ELA and native EAA) and NA-17A with IMP321 (ImmuFact)/ LAG-3Ig (Lymphocyte activation gene-3 immunoglobulin-like domains) 作为佐剂/免疫刺激剂，制定与蒙塔尼德 ISA-51。
  • 评估这种疫苗接种的安全性和耐受性

次要目标是记录接种疫苗后患者的肿瘤反应。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

16

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 瑞士
    • Vaud
      • Lausanne、Vaud、瑞士、1011
        • Oncology Department, CHUV

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 经组织学证实的 II 期、III 期或 IV 期黑色素瘤患者。
  • Melan-A的肿瘤表达。
  • 人类白细胞抗原-A2 (HLA-A2) 阳性。
  • 预计生存期至少 3 个月。
  • Karnofsky 量表的性能状态为 70 % 或更多。
  • 年龄 ≥ 18 岁。
  • 能够给予书面知情同意。
  • 以下实验室结果：

血红蛋白≥100g/L，中性粒细胞计数≥1.5×109/L，淋巴细胞计数≥0.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血清肌酐≤2mg/dL（0.18mmol/L），血清胆红素≤ 2mg/dL (0.034mmol/L)，粒细胞计数 > 2.5x109/L，天冬氨酸氨基转移酶 (ASAT)，丙氨酸氨基转移酶 (ALAT) < 2.5 x 正常上限，活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 在正常范围内±25%, 凝血活酶 (TP) ≥ 80%

排除标准：

  • 有临床意义的心脏病。
  • 严重的疾病，例如。 需要抗生素的严重感染、无法控制的消化性溃疡或中枢神经系统疾病。
  • 免疫缺陷病或自身免疫病史。
  • 转移到中枢神经系统的疾病，除非经过治疗并且病情稳定。
  • 已知的 HIV 阳性。
  • 已知乙型肝炎表面抗原血清阳性。
  • 与类固醇，抗组胺药联合治疗。 允许局部或吸入类固醇。
  • 在入组前 4 周内参与涉及其他研究药物的任何其他临床试验。
  • 怀孕或哺乳。
  • 未使用医学上可接受的避孕方法的育龄妇女。
  • 可能损害知情同意能力的精神疾病或成瘾性疾病。
  • 患者缺乏免疫学和临床随访评估的可用性。
  • 凝血或出血障碍。
  • 肌酐 > 正常值上限 2 倍的肾功能不全。
  • 报告对以前的疫苗接种有强烈（过敏）反应。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：1 肢 2 次疫苗注射
最初计划的 9 名患者： 患者在彼此相距 5 cm 的 2 个注射部位接受含 IMP321/LAG-3Ig 和 Montanide 的肽 在同一肢体注射 2 次疫苗（疫苗 1：NY-ESO-1、MAGE-3.A2、NA -17 肽 + IMP321 + Montanide)（疫苗 2：Melan-A、MAGE-A3-DP4 肽 + IMP321 + Montanide）
生物：1 肢 2 次疫苗注射
参与者分别在 2 个注射器中接受疫苗，注射器 1 含有 NA-17、MAGE-3.A2 和 NY-ESO-1 肽以及 IMP321/LAG3 ± Montanide，注射器 2 含有 Melan-A 和 MAGE-A3-DP4 肽以及IMP321/LAG-3 ± 蒙塔尼德。 每个注射器的内容物都是皮下注射的。在同一肢体中，彼此相距约 5 厘米。
其他名称：
  • 疫苗 1：NY-ESO-1、MAGE-3.A2、NA-17、IMP321、Montanide
  • 疫苗 2：Melan-A、MAGE-A3-DP4、IMP321、Montanide
实验性的：在不同的四肢注射 2 次疫苗
Groupe2：不同肢体的 2 次疫苗注射应包括最初计划的 9 名患者：患者在不同的肢体中分别注射 2 支注射器接受相同的疫苗（疫苗 1：NY-ESO-1、MAGE-3.A2、NA-17肽 + IMP321 + Montanide）（疫苗 2：Melan-A、MAGE-A3-DP4 肽 + IMP321 + Montanide）
生物：在不同的四肢注射 2 次疫苗
参与者分别在 2 个注射器中接受疫苗，注射器 1 含有 NA-17、MAGE-3.A2 和 NY-ESO-1 肽以及 IMP321/LAG3 ± Montanide，注射器 2 含有 Melan-A 和 MAGE-A3-DP4 肽以及IMP321/LAG-3 ± Montanide。每个注射器的内容物都是皮下注射的。在不同的肢体中。
其他名称：
  • 疫苗 1：NY-ESO-1、MAGE-3.A2、NA-17、IMP321、Montanide
  • 疫苗 2：Melan-A、MAGE-A3-DP4、IMP321、Montanide）
实验性的：2 次不同肢体的“疫苗注射”
Groupe3：不同肢体2次疫苗注射应包括最初计划的9名患者；由于试验提前终止，无法招募患者。 该组患者应接种相同的疫苗，但不含 MHC II 类肽 (MAGE-A3)
生物：2 次不同肢体的“疫苗注射”
其他名称：
  • 疫苗 1：NY-ESO-1、NA-17、IMP321、Montanide
  • 疫苗 2：Melan-A、NA-17、IMP321、Montanide

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
Melan-A 特异性 CD8+T 细胞的离体频率
大体时间：在第 1 周期末（第 7 周）、第 2 周期末（第 25 周）、第 3 周期末（第 40 周）和随访（6 至 18 个月）收集的 PBMC 中测量 Melan-A 特异性 CD8+ T 细胞第 3 周期结束后）。

通过激活和扩增 Melan-A 特异性 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞来评估细胞免疫。 它们的频率是在外周血单核细胞 (PBMC) 中直接离体测量的（即 无需事先体外扩增）通过多色流式细胞术与 Melan-A ELA 四聚体。

与基线相比，每个时间点的倍数变化计算为：时间点处的 Melan-A 特异性 CD8+ T 细胞频率/基线处的 Melan-A 特异性 CD8+ T 细胞频率。

显着的 T 细胞反应定义为与免疫治疗前相比，Melan-A 特异性 CD8+ T 细胞频率至少变化 2 倍。
在第 1 周期末（第 7 周）、第 2 周期末（第 25 周）、第 3 周期末（第 40 周）和随访（6 至 18 个月）收集的 PBMC 中测量 Melan-A 特异性 CD8+ T 细胞第 3 周期结束后）。
MAGE A3.DP4 特异性 CD4+ T 细胞产生干扰素-γ (IFN-γ) 的体外频率
大体时间：在第 1 周期末（第 7 周）、第 2 周期末（第 25 周）、第 3 周期末（第 40 周）和随访时收集的 PBMC 中测量产生 IFN-γ 的 MAGE A3.DP4 特异性 CD4+ T 细胞（第 3 周期结束后 6 至 18 个月）。

通过细胞内细胞因子染色 (ICS) 在疫苗接种前后对肽特异性 CD4+ T 细胞的活化进行了体外分析。

在存在肽 MAGE-A3.DP4 LP（由自体细胞呈递的 MAGE-A3243-258 肽）的情况下，刺激每位患者的总 CD4+ T 细胞。

10 天后，细胞培养物用肽攻击 4 小时或不进行攻击。

通过检测产生 IFN-γ 的细胞来鉴定特定的 CD4+ T 细胞反应。
在第 1 周期末（第 7 周）、第 2 周期末（第 25 周）、第 3 周期末（第 40 周）和随访时收集的 PBMC 中测量产生 IFN-γ 的 MAGE A3.DP4 特异性 CD4+ T 细胞（第 3 周期结束后 6 至 18 个月）。
MAGE A3.DP4 特异性 CD4+ T 细胞产生肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的体外频率
大体时间：在第 1 周期末（第 7 周）、第 2 周期末（第 25 周）、第 3 周期末（第 40 周）和后续收集的 PBMC 中测量产生 TNF-α 的 MAGE A3.DP4 特异性 CD4+ T 细胞最多（第 3 周期结束后 6 至 18 个月）。

在体外通过 ICS 接种前后分析肽特异性 CD4+ T 细胞的活化。

在存在肽 MAGE-A3.DP4 LP（由自体细胞呈递的 MAGE-A3243-258 肽）的情况下，刺激每位患者的总 CD4+ T 细胞。

10 天后，细胞培养物用肽攻击 4 小时或不进行攻击。

通过检测产生 TNF-α 的细胞来鉴定特定的 CD4+ T 细胞反应。
在第 1 周期末（第 7 周）、第 2 周期末（第 25 周）、第 3 周期末（第 40 周）和后续收集的 PBMC 中测量产生 TNF-α 的 MAGE A3.DP4 特异性 CD4+ T 细胞最多（第 3 周期结束后 6 至 18 个月）。
MAGE A3.DP4 特异性 CD4+ T 细胞的体外频率
大体时间：在第 1 周期末（第 7 周）、第 2 周期末（第 25 周）、第 3 周期末（第 40 周）和随访（6 至 18 个月）时收集的 PBMC 中测量 MAGE A3.DP4 特异性 CD4+ T 细胞第 3 周期结束后）。

在体外刺激 10 天后，使用 II 类四聚体通过流式细胞术对特定 MAGE-A3.DP4 特异性 CD4+ T 细胞的频率进行量化。

与基线相比每个时间点的倍数变化计算为：时间点的 MAGE-A3.DP4 特异性 CD4+ T 细胞频率/基线时的 MAGE-A3.DP4 特异性 CD4+ T 细胞频率。
在第 1 周期末（第 7 周）、第 2 周期末（第 25 周）、第 3 周期末（第 40 周）和随访（6 至 18 个月）时收集的 PBMC 中测量 MAGE A3.DP4 特异性 CD4+ T 细胞第 3 周期结束后）。
刺激后黑色素 A 特异性 CD8+T 细胞的体外频率
大体时间：在第 1 周期末（第 7 周）、第 2 周期末（第 25 周）、第 3 周期末（第 40 周）和随访（6 至第 3 周期结束后 18 个月）。

用 Melan-A 肽体外刺激 12 天后，使用四聚体染色通过流式细胞术分析 CD8+ T 细胞。

与基线相比，每个时间点的倍数变化计算为：时间点处的 Melan-A 特异性 CD8+ T 细胞频率/基线处的 Melan-A 特异性 CD8+ T 细胞频率。

显着的 T 细胞反应定义为与免疫治疗前相比，Melan-A 特异性 CD8+ T 细胞频率至少变化 2 倍。
在第 1 周期末（第 7 周）、第 2 周期末（第 25 周）、第 3 周期末（第 40 周）和随访（6 至第 3 周期结束后 18 个月）。
NY-ESO-1 特异性 CD8+ T 细胞的体外频率
大体时间：在第 1 周期结束（第 7 周）、第 2 周期结束（第 25 周）、第 3 周期结束（第 40 周）和随访时收集的 PBMC 中测量体外刺激的 NY-EYO-1 特异性 CD8+ T 细胞（第 3 周期结束后 6 至 18 个月）。

在用 NY-ESO-1 肽体外刺激 12 天后，使用四聚体染色通过流式细胞术分析 CD8+ T 细胞。

与基线相比，每个时间点的倍数变化计算为：该时间点的 NY-ESO-1 特异性 CD8+ T 细胞频率/基线时的 NY-ESO-1 特异性 CD8+ T 细胞频率。
在第 1 周期结束（第 7 周）、第 2 周期结束（第 25 周）、第 3 周期结束（第 40 周）和随访时收集的 PBMC 中测量体外刺激的 NY-EYO-1 特异性 CD8+ T 细胞（第 3 周期结束后 6 至 18 个月）。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
肿瘤反应
大体时间：第 1 周期结束时（第 7 周）、第 2 周期结束时（第 25 周）和第 3 周期结束时（第 40 周）肿瘤反应相对于基线的变化

在筛选访问时或筛选访问前 8 周内，使用 CT（计算机断层扫描）扫描或 PET（正电子发射断层扫描）/CT 扫描对基线疾病状态进行评估。 在每个疫苗接种周期结束后进行意象检查。 肿瘤反应根据世界卫生组织 (WHO) 1979 年的分类进行评估，定义为：

  • 无疾病证据（NED），
  • 疾病稳定 (SD)：所有可测量病灶的大小变化（最大和垂直参数的乘积之和），至少 4 周内较基线增加不到 25% 或减少 25%，并且没有出现新的病变病变或任何病变的进展。
  • 进行性疾病 (PD)：新肿瘤的出现，或任何可测量肿瘤的大小增加至少为最大直径和垂直直径乘积之和的 25%。
第 1 周期结束时（第 7 周）、第 2 周期结束时（第 25 周）和第 3 周期结束时（第 40 周）肿瘤反应相对于基线的变化

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Centre Hospitalier Universitaire Vaudois

合作者

Immutep S.A.S.

调查人员

  • 首席研究员：Olivier Michielin, MD PhD、Oncology Department, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2010年6月1日

初级完成 (实际的)

2014年4月1日

研究完成 (实际的)

2014年4月1日

研究注册日期

首次提交

2011年3月3日

首先提交符合 QC 标准的

2011年3月3日

首次发布 (估计)

2011年3月4日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年6月11日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年5月26日

最后验证

2020年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • P009-2010DR1082

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