Immunothérapie des patients atteints de mélanome HLA-A2 positif de stade II-IV (LAG-3/IMP321)
Vaccination des patients atteints de mélanome (stade II-IV) avec ImmuFact IMP321, des peptides antigéniques tumoraux et du montanide
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
L'objectif premier de cette étude est :
- pour évaluer la réponse immunitaire spécifique de l'antigène du mélanome induite par cette vaccination avec des peptides antigéniques tumoraux dérivés de MAGE-A3 (Melanoma Antigen family A3) (MHCI : MAGE-A3.A2 et MHCII : MAGE-A3.DP4), NY-ESO-1 ( New York Esophageal squamous cell carcinoma antigen-1), Melan A (ELA analogue et EAA natif) et NA-17A avec IMP321 (ImmuFact)/ LAG-3Ig (Lymphocyte activation gene-3 immunoglobulin-like domains) comme adjuvant/immunostimulant, formulé avec Montanide ISA-51.
- pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de cette vaccination
L'objectif secondaire est de documenter les réponses tumorales chez les patients suite à cette vaccination.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Vaud
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Lausanne, Vaud, Suisse, 1011
- Oncology Department, CHUV
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients atteints d'un mélanome de stade II, III ou IV confirmé histologiquement.
- Expression tumorale de Melan-A.
- Antigène leucocytaire humain A2 (HLA-A2) positif.
- Espérance de survie d'au moins 3 mois.
- État de performance de l'échelle de Karnofsky de 70 % ou plus.
- Âge ≥ 18 ans.
- Capable de donner un consentement éclairé écrit.
- Les résultats de laboratoire suivants :
Hémoglobine ≥ 100 g/L, nombre de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L, nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/L, créatinine sérique ≤ 2 mg/dL (0,18 mmol/L), bilirubine sérique ≤ 2 mg/dL (0,034 mmol/L), nombre de granulocytes > 2,5 x 109/L, aspartate amino transférase (ASAT), alanine amino transférase (ALAT) < 2,5 x limite supérieure de la normale, temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) dans les plages normales ±25 %, Thromplastine (TP) ≥ 80 %
Critère d'exclusion:
- Maladie cardiaque cliniquement significative.
- Maladie grave, par ex. infections graves nécessitant des antibiotiques, ulcère peptique non contrôlé ou troubles du système nerveux central.
- Antécédents de maladie d'immunodéficience ou de maladie auto-immune.
- Maladie métastatique du système nerveux central, à moins d'être traitée et stable.
- Positivité connue pour le VIH.
- Séropositivité connue pour l'antigène de surface de l'hépatite B.
- Traitement concomitant avec des stéroïdes, des antihistaminiques. Les stéroïdes topiques ou par inhalation sont autorisés.
- Participation à tout autre essai clinique impliquant un autre agent expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription.
- Grossesse ou allaitement.
- Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception médicalement acceptable.
- Troubles psychiatriques ou addictifs pouvant compromettre la capacité à donner un consentement éclairé.
- Manque de disponibilité du patient pour l'évaluation de suivi immunologique et clinique.
- Troubles de la coagulation ou des saignements.
- Dysfonctionnement rénal avec créatinine > 2 X la limite supérieure de la valeur normale.
- A signalé de fortes réactions (allergiques) à la vaccination précédente.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 2 injections de vaccin dans 1 membre
9 patients initialement prévus : les patients ont reçu des peptides avec IMP321/LAG-3Ig et Montanide dans 2 sites d'injection à 5 cm de distance l'un de l'autre 2 injections de vaccin dans le même membre (vaccin 1 : NY-ESO-1, MAGE-3.A2, NA -17 peptides + IMP321 + Montanide) (vaccin 2 : Melan-A, peptides MAGE-A3-DP4 + IMP321 + Montanide)
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Les participants reçoivent le vaccin séparé dans 2 seringues avec la seringue 1 contenant les peptides NA-17, MAGE-3.A2 et NY-ESO-1 avec IMP321/LAG3 ± Montanide, et la seringue 2 contenant les peptides Melan-A et MAGE-A3-DP4 avec IMP321/LAG-3 ± Montanide.
Le contenu de chaque seringue est injecté en s.c. dans le même membre à environ 5 cm de distance l'un de l'autre.
Autres noms:
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Expérimental: 2 injections de vaccin dans des membres distincts
Groupe2 : 2 injections de vaccin dans un membre différent doivent inclure 9 patients initialement prévus : les patients ont reçu le même vaccin dans 2 seringues injectées chacun dans un membre distinct (vaccin 1 : NY-ESO-1, MAGE-3.A2, NA-17 peptides + IMP321 + Montanide) (vaccin 2 : Melan-A, peptides MAGE-A3-DP4 + IMP321 + Montanide)
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Les participants reçoivent le vaccin séparé dans 2 seringues avec la seringue 1 contenant les peptides NA-17, MAGE-3.A2 et NY-ESO-1 avec IMP321/LAG3 ± Montanide, et la seringue 2 contenant les peptides Melan-A et MAGE-A3-DP4 avec IMP321/LAG-3 ± Montanide. Le contenu de chaque seringue est injecté en s.c. dans différents membres.
Autres noms:
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Expérimental: 2 "injections de vaccin" dans des membres distincts
Groupe3 : 2 injections de vaccin dans un membre distinct doivent inclure 9 patients initialement prévus ; en raison de l'arrêt prématuré de l'essai, aucun patient n'a pu être recruté.
Les patients de ce groupe doivent avoir reçu le même vaccin mais sans le peptide MHC de classe II (MAGE-A3)
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Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Fréquence ex vivo des cellules CD8 + T spécifiques de Melan-A
Délai: Les cellules T CD8 + spécifiques de Melan-A ont été mesurées dans des PBMC prélevés à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25), à la fin du cycle 3 (semaine 40) et au suivi (6 à 18 mois après la fin du cycle 3).
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L'immunité cellulaire a été évaluée par l'activation et l'expansion des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ spécifiques de Melan-A. Leur fréquence a été mesurée dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) directement ex vivo (i.e. sans expansion préalable in vitro) par cytométrie en flux multicolore avec des tétramères Melan-A ELA. Le facteur de variation pour chaque point dans le temps par rapport à la ligne de base a été calculé comme suit : fréquence des lymphocytes T CD8+ spécifiques de Melan-A au point dans le temps/fréquence des lymphocytes T CD8+ spécifiques de Melan-A au départ. Une réponse significative des lymphocytes T est définie par un changement d'au moins 2 fois de la fréquence des lymphocytes T CD8 + spécifiques de Melan-A par rapport à la pré-immunothérapie. |
Les cellules T CD8 + spécifiques de Melan-A ont été mesurées dans des PBMC prélevés à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25), à la fin du cycle 3 (semaine 40) et au suivi (6 à 18 mois après la fin du cycle 3).
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Fréquence in vitro des lymphocytes T CD4+ spécifiques de MAGE A3.DP4 produisant de l'interféron-gamma (IFN-γ)
Délai: Les cellules T CD4 + spécifiques de MAGE A3.DP4 produisant de l'IFN-γ ont été mesurées dans des PBMC collectés à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25), à la fin du cycle 3 (semaine 40) et suivi (6 à 18 mois après la fin du Cycle 3).
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L'activation des lymphocytes T CD4+ spécifiques du peptide a été analysée in vitro avant et après la vaccination par coloration intracellulaire des cytokines (ICS). De chaque patient, les lymphocytes T CD4+ totaux ont été stimulés en présence du peptide MAGE-A3.DP4 LP (peptide MAGE-A3243-258 présenté par des cellules autologues). Après 10 jours, les cultures cellulaires ont été provoquées pendant 4 heures avec le peptide ou laissées sans défi. Des réponses spécifiques des lymphocytes T CD4+ ont été identifiées via la détection de cellules productrices d'IFN-γ. |
Les cellules T CD4 + spécifiques de MAGE A3.DP4 produisant de l'IFN-γ ont été mesurées dans des PBMC collectés à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25), à la fin du cycle 3 (semaine 40) et suivi (6 à 18 mois après la fin du Cycle 3).
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Fréquence in vitro des lymphocytes T CD4+ spécifiques de MAGE A3.DP4 produisant le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α)
Délai: Les lymphocytes T CD4 + spécifiques de MAGE A3.DP4 produisant du TNF-α ont été mesurés dans des PBMC collectés à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25), à la fin du cycle 3 (semaine 40) et Follow- (6 à 18 mois après la fin du Cycle 3).
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L'activation des lymphocytes T CD4+ spécifiques du peptide a été analysée in vitro avant et après vaccination par ICS. De chaque patient, les lymphocytes T CD4+ totaux ont été stimulés en présence du peptide MAGE-A3.DP4 LP (peptide MAGE-A3243-258 présenté par des cellules autologues). Après 10 jours, les cultures cellulaires ont été provoquées pendant 4 heures avec le peptide ou laissées sans défi. Des réponses spécifiques des lymphocytes T CD4+ ont été identifiées via la détection de cellules productrices de TNF-α. |
Les lymphocytes T CD4 + spécifiques de MAGE A3.DP4 produisant du TNF-α ont été mesurés dans des PBMC collectés à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25), à la fin du cycle 3 (semaine 40) et Follow- (6 à 18 mois après la fin du Cycle 3).
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Fréquence in vitro des lymphocytes T CD4+ spécifiques de MAGE A3.DP4
Délai: Les lymphocytes T CD4+ spécifiques de MAGE A3.DP4 ont été mesurés dans des PBMC prélevés à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25), à la fin du cycle 3 (semaine 40) et au suivi (6 à 18 mois après la fin du cycle 3).
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Les fréquences des lymphocytes T CD4+ spécifiques de MAGE-A3.DP4 ont été quantifiées par cytométrie en flux à l'aide de tétramères de classe II après 10 jours de stimulation in vitro. Le facteur de variation pour chaque point dans le temps par rapport à la ligne de base a été calculé comme suit : fréquence des lymphocytes T CD4+ spécifiques de MAGE-A3.DP4 au point dans le temps/fréquence des lymphocytes T CD4+ spécifiques de MAGE-A3.DP4 au départ. |
Les lymphocytes T CD4+ spécifiques de MAGE A3.DP4 ont été mesurés dans des PBMC prélevés à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25), à la fin du cycle 3 (semaine 40) et au suivi (6 à 18 mois après la fin du cycle 3).
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Fréquence in vitro des cellules CD8 + T spécifiques de Melan-A après stimulation
Délai: Des cellules T CD8+ spécifiques de Melan-A stimulées in vitro ont été mesurées dans des PBMC prélevés à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25), à la fin du cycle 3 (semaine 40) et au suivi (6 à 18 mois après la fin du Cycle 3).
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Après 12 jours de stimulation in vitro avec des peptides Melan-A, les lymphocytes T CD8+ ont été analysés par cytométrie en flux en utilisant une coloration tétramère. Le facteur de variation pour chaque point dans le temps par rapport à la ligne de base a été calculé comme suit : fréquence des lymphocytes T CD8+ spécifiques de Melan-A au point dans le temps/fréquence des lymphocytes T CD8+ spécifiques de Melan-A au départ. Une réponse significative des lymphocytes T est définie par un changement d'au moins 2 fois de la fréquence des lymphocytes T CD8 + spécifiques de Melan-A par rapport à la pré-immunothérapie. |
Des cellules T CD8+ spécifiques de Melan-A stimulées in vitro ont été mesurées dans des PBMC prélevés à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25), à la fin du cycle 3 (semaine 40) et au suivi (6 à 18 mois après la fin du Cycle 3).
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Fréquence in vitro des lymphocytes T CD8+ spécifiques de NY-ESO-1
Délai: Les lymphocytes T CD8+ spécifiques de NY-EYO-1 stimulés in vitro ont été mesurés dans des PBMC prélevés à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25), à la fin du cycle 3 (semaine 40) et au suivi (6 à 18 mois après la fin du Cycle 3).
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Après 12 jours de stimulation in vitro avec le peptide NY-ESO-1, les lymphocytes T CD8+ ont été analysés par cytométrie en flux en utilisant une coloration tétramère. Le facteur de variation pour chaque point dans le temps par rapport à la ligne de base a été calculé comme suit : fréquence des lymphocytes T CD8+ spécifiques de NY-ESO-1 au point dans le temps/fréquence des lymphocytes T CD8+ spécifiques de NY-ESO-1 au départ. |
Les lymphocytes T CD8+ spécifiques de NY-EYO-1 stimulés in vitro ont été mesurés dans des PBMC prélevés à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25), à la fin du cycle 3 (semaine 40) et au suivi (6 à 18 mois après la fin du Cycle 3).
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse tumorale
Délai: Changement par rapport au départ de la réponse tumorale à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25) et à la fin du cycle 3 (semaine 40)
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L'évaluation de l'état initial de la maladie a été réalisée à l'aide d'une tomodensitométrie ou d'une TEP (tomographie par émission de positrons) / tomodensitométrie, lors de la visite de dépistage ou dans les 8 semaines précédant la visite de dépistage. Des examens d'imagerie ont eu lieu après la fin de chaque cycle de vaccination. La réponse tumorale a été évaluée selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 1979 et définie comme :
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Changement par rapport au départ de la réponse tumorale à la fin du cycle 1 (semaine 7), à la fin du cycle 2 (semaine 25) et à la fin du cycle 3 (semaine 40)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Olivier Michielin, MD PhD, Oncology Department, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne
Publications et liens utiles
Publications générales
- Sierro S, Romero P, Speiser DE. The CD4-like molecule LAG-3, biology and therapeutic applications. Expert Opin Ther Targets. 2011 Jan;15(1):91-101. doi: 10.1517/14712598.2011.540563.
- Brignone C, Escudier B, Grygar C, Marcu M, Triebel F. A phase I pharmacokinetic and biological correlative study of IMP321, a novel MHC class II agonist, in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6225-31. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0068. Epub 2009 Sep 15.
- Speiser DE, Romero P. Molecularly defined vaccines for cancer immunotherapy, and protective T cell immunity. Semin Immunol. 2010 Jun;22(3):144-54. doi: 10.1016/j.smim.2010.03.004. Epub 2010 Apr 21.
- Legat A, Maby-El Hajjami H, Baumgaertner P, Cagnon L, Abed Maillard S, Geldhof C, Iancu EM, Lebon L, Guillaume P, Dojcinovic D, Michielin O, Romano E, Berthod G, Rimoldi D, Triebel F, Luescher I, Rufer N, Speiser DE. Vaccination with LAG-3Ig (IMP321) and Peptides Induces Specific CD4 and CD8 T-Cell Responses in Metastatic Melanoma Patients--Report of a Phase I/IIa Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2016 Mar 15;22(6):1330-40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1212. Epub 2015 Oct 23.
Liens utiles
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Termes liés à cette étude
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Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- P009-2010DR1082
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