Immunterapi av HLA-A2 positiva stadium II-IV melanompatienter (LAG-3/IMP321)
Vaccination av melanompatienter (stadium II-IV) med ImmuFact IMP321, tumörantigena peptider och montanid
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Det primära syftet med denna studie är:
- för att utvärdera melanomantigenspecifikt immunsvar inducerat av denna vaccination med tumörantigenpeptider härledda från MAGE-A3 (Melanomantigenfamilj A3) (MHCI: MAGE-A3.A2 och MHCII: MAGE-A3.DP4), NY-ESO-1 ( New York Esophageal skivepitelcancer antigen-1), Melan A (analog ELA och naturligt EAA) och NA-17A med IMP321 (ImmuFact)/LAG-3Ig (lymfocytaktiveringsgen-3 immunglobulinliknande domäner) som adjuvans/immunostimulerande medel, formulerad med Montanide ISA-51.
- för att bedöma säkerheten och tolerabiliteten för denna vaccination
Det sekundära målet är att dokumentera tumörsvar hos patienter efter denna vaccination.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Vaud
-
Lausanne, Vaud, Schweiz, 1011
- Oncology Department, CHUV
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Histologiskt bekräftade melanompatienter i stadium II, III eller IV.
- Tumöruttryck av Melan-A.
- Humant leukocytantigen-A2 (HLA-A2) positivt.
- Förväntad överlevnad på listan 3 månader.
- Karnofsky-skala prestandastatus på 70 % eller mer.
- Ålder ≥ 18 år.
- Kan ge ett skriftligt informerat samtycke.
- Följande laboratorieresultat:
Hemoglobin ≥ 100g/L, Neutrofilantal ≥ 1,5 x 109/L, Lymfocytantal ≥ 0,5 x 109/L, Trombocytantal ≥ 100 x 109/L, Serumkreatinin ≤ 2 mg/dL, 1mmol/dL (serum bilubin) 2mg/dL (0,034mmol/L), Granulocytantal > 2,5x109/L, Aspartate Amino Transférase (ASAT), Alanine Amino Transferase (ALAT) < 2,5 x övre normalgränsen, aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) inom de normala intervallen ±25 %, tromplastin (TP) ≥ 80 %
Exklusions kriterier:
- Kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
- Allvarlig sjukdom, t. allvarliga infektioner som kräver antibiotika, okontrollerat magsår eller störningar i centrala nervsystemet.
- Historik av immunbristsjukdom eller autoimmun sjukdom.
- Metastaserande sjukdom i centrala nervsystemet, om den inte behandlas och stabil.
- Känd HIV-positivitet.
- Känd seropositivitet för hepatit B-ytantigen.
- Samtidig behandling med steroider, antihistaminläkemedel. Aktuella eller inhalationssteroider är tillåtna.
- Deltagande i någon annan klinisk prövning som involverar ett annat prövningsmedel inom 4 veckor före inskrivningen.
- Graviditet eller amning.
- Kvinnor i fertil ålder som inte använder ett medicinskt godtagbart preventivmedel.
- Psykiatriska eller beroendeframkallande störningar som kan äventyra förmågan att ge informerat samtycke.
- Bristande tillgänglighet hos patienten för immunologisk och klinisk uppföljningsbedömning.
- Koagulations- eller blödningsrubbningar.
- Njurdysfunktion med kreatinin > 2 X den övre gränsen för normalvärdet.
- Rapporterade starka (allergiska) reaktioner på tidigare vaccination.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: 2 vaccininjektioner i 1 lem
9 patienter initialt planerade: patienter fick peptider med IMP321/LAG-3Ig och Montanide på 2 injektionsställen på 5 cm avstånd från varandra 2 vaccininjektioner i samma lem (vaccin 1: NY-ESO-1, MAGE-3.A2, NA -17 peptider + IMP321 + Montanid) (vaccin 2: Melan-A, MAGE-A3-DP4-peptider + IMP321 + Montanid)
|
Deltagarna får vaccinet separerat i 2 sprutor med spruta 1 innehållande NA-17, MAGE-3.A2 och NY-ESO-1 peptider med IMP321/LAG3 ± Montanide, och spruta 2 innehållande Melan-A och MAGE-A3-DP4 peptider med IMP321/LAG-3 ± Montanid.
Innehållet i varje spruta injiceras s.c. i samma lem på ca 5 cm avstånd från varandra.
Andra namn:
|
|
Experimentell: 2 vaccininjektioner i distinkta lemmar
Grupp 2: 2 vaccininjektioner i olika lem bör inkludera 9 patienter som ursprungligen var planerade: patienter fick samma vaccin i 2 sprutor injicerade var och en i en distinkt lem (vaccin 1: NY-ESO-1, MAGE-3.A2, NA-17 peptider + IMP321 + Montanid) (vaccin 2: Melan-A, MAGE-A3-DP4-peptider + IMP321 + Montanid)
|
Deltagarna får vaccinet separerat i 2 sprutor med spruta 1 innehållande NA-17, MAGE-3.A2 och NY-ESO-1 peptider med IMP321/LAG3 ± Montanide, och spruta 2 innehållande Melan-A och MAGE-A3-DP4 peptider med IMP321/LAG-3 ± Montanide. Innehållet i varje spruta injiceras s.c. i olika lemmar.
Andra namn:
|
|
Experimentell: 2 "vaccininjektioner" i distinkta lemmar
Grupp 3: 2 vaccininjektioner i distinkta extremiteter bör inkludera 9 patienter som ursprungligen var planerade; på grund av för tidig avslutning av prövningen kunde inga patienter registreras.
Patienter i denna grupp bör ha fått samma vaccin men utan MHC klass II-peptiden (MAGE-A3)
|
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Ex Vivo-frekvens av Melan-A-specifika CD8+T-celler
Tidsram: Melan-A-specifika CD8+ T-celler mättes i PBMC som samlades in i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25), slutet av cykel 3 (vecka 40) och uppföljning (6 till 18 månader) efter slutet av cykel 3).
|
Cellulär immunitet utvärderades genom aktivering och expansion av Melan-A-specifika CD8+ cytotoxiska T-lymfocyter. Deras frekvens mättes i de perifera mononukleära blodcellerna (PBMC) direkt ex vivo (dvs. utan föregående expansion in vitro) genom flerfärgsflödescytometri med Melan-A ELA-tetramerer. Den dubbla förändringen för varje tidpunkt jämfört med baslinjen beräknades som: Melan-A-specifik CD8+ T-cellsfrekvens vid tidpunkten/ Melan-A-specifik CD8+ T-cellsfrekvens vid baslinjen. Signifikant T-cellssvar definieras av minst 2-faldig förändring av Melan-A-specifik CD8+ T-cellsfrekvens jämfört med pre-immunterapi. |
Melan-A-specifika CD8+ T-celler mättes i PBMC som samlades in i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25), slutet av cykel 3 (vecka 40) och uppföljning (6 till 18 månader) efter slutet av cykel 3).
|
|
In vitro-frekvens av MAGE A3.DP4-specifika CD4+ T-celler som producerar interferon-gamma (IFN-y)
Tidsram: MAGE A3.DP4-specifika CD4+ T-celler som producerar IFN-y mättes i PBMC uppsamlade i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25), slutet av cykel 3 (vecka 40) och uppföljning (6 till 18 månader efter slutet av cykel 3).
|
Aktiveringen av peptidspecifika CD4+ T-celler analyserades in vitro före och efter vaccination med intracellulär cytokinfärgning (ICS). Från varje patient stimulerades totala CD4+ T-celler i närvaro av peptid MAGE-A3.DP4 LP (MAGE-A3243-258 peptid presenterad av autologa celler). Efter 10 dagar utmanades cellkulturer under 4 timmar med peptiden eller lämnades outmanade. Specifika CD4+ T-cellsvar identifierades via detektion av IFN-y-producerande celler. |
MAGE A3.DP4-specifika CD4+ T-celler som producerar IFN-y mättes i PBMC uppsamlade i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25), slutet av cykel 3 (vecka 40) och uppföljning (6 till 18 månader efter slutet av cykel 3).
|
|
In vitro-frekvens av MAGE A3.DP4-specifika CD4+ T-celler som producerar tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-α)
Tidsram: MAGE A3.DP4-specifika CD4+ T-celler som producerar TNF-α mättes i PBMC som samlades in i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25), slutet av cykel 3 (vecka 40) och följ- upp (6 till 18 månader efter slutet av cykel 3).
|
Aktiveringen av peptidspecifika CD4+ T-celler analyserades in vitro före och efter vaccination med ICS. Från varje patient stimulerades totala CD4+ T-celler i närvaro av peptid MAGE-A3.DP4 LP (MAGE-A3243-258 peptid presenterad av autologa celler). Efter 10 dagar utmanades cellkulturer under 4 timmar med peptiden eller lämnades outmanade. Specifika CD4+ T-cellsvar identifierades via detektion av TNF-a-producerande celler. |
MAGE A3.DP4-specifika CD4+ T-celler som producerar TNF-α mättes i PBMC som samlades in i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25), slutet av cykel 3 (vecka 40) och följ- upp (6 till 18 månader efter slutet av cykel 3).
|
|
In vitro-frekvens av MAGE A3.DP4-specifika CD4+ T-celler
Tidsram: MAGE A3.DP4-specifika CD4+ T-celler mättes i PBMC som samlades in i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25), slutet av cykel 3 (vecka 40) och uppföljning (6 till 18 månader) efter slutet av cykel 3).
|
Frekvenser av specifika MAGE-A3.DP4-specifika CD4+ T-celler kvantifierades genom flödescytometri med användning av klass II-tetramerer efter 10 dagars in vitro-stimulering. Den dubbla förändringen för varje tidpunkt jämfört med baslinjen beräknades som: MAGE-A3.DP4-specifik CD4+ T-cellsfrekvens vid tidpunkten/MAGE-A3.DP4-specifik CD4+ T-cellsfrekvens vid baslinjen. |
MAGE A3.DP4-specifika CD4+ T-celler mättes i PBMC som samlades in i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25), slutet av cykel 3 (vecka 40) och uppföljning (6 till 18 månader) efter slutet av cykel 3).
|
|
In vitro-frekvens av Melan-A-specifika CD8+T-celler efter stimulering
Tidsram: In vitro-stimulerade Melan-A-specifika CD8+ T-celler mättes i PBMC uppsamlade i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25), slutet av cykel 3 (vecka 40) och uppföljning (6 till 18 månader efter slutet av cykel 3).
|
Efter 12 dagars in vitro-stimulering med Melan-A-peptider analyserades CD8+ T-celler med flödescytometri med användning av tetramerfärgning. Den dubbla förändringen för varje tidpunkt jämfört med baslinjen beräknades som: Melan-A-specifik CD8+ T-cellsfrekvens vid tidpunkten/ Melan-A-specifik CD8+ T-cellsfrekvens vid baslinjen. Signifikant T-cellssvar definieras av minst 2-faldig förändring av Melan-A-specifik CD8+ T-cellsfrekvens jämfört med pre-immunterapi. |
In vitro-stimulerade Melan-A-specifika CD8+ T-celler mättes i PBMC uppsamlade i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25), slutet av cykel 3 (vecka 40) och uppföljning (6 till 18 månader efter slutet av cykel 3).
|
|
In vitro-frekvens av NY-ESO-1-specifika CD8+ T-celler
Tidsram: In vitro-stimulerade NY-EYO-1 specifika CD8+ T-celler mättes i PBMC som samlats in i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25), slutet av cykel 3 (vecka 40) och uppföljning (6 till 18 månader efter slutet av cykel 3).
|
Efter 12 dagars in vitro-stimulering med NY-ESO-1-peptid analyserades CD8+ T-celler med flödescytometri med användning av tetramerfärgning. Den dubbla förändringen för varje tidpunkt jämfört med baslinjen beräknades som: NY-ESO-1-specifik CD8+ T-cellsfrekvens vid tidpunkten/NY-ESO-1-specifik CD8+ T-cellsfrekvens vid baslinjen. |
In vitro-stimulerade NY-EYO-1 specifika CD8+ T-celler mättes i PBMC som samlats in i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25), slutet av cykel 3 (vecka 40) och uppföljning (6 till 18 månader efter slutet av cykel 3).
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Tumörrespons
Tidsram: Förändring från baslinjen i tumörsvar i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25) och slutet av cykel 3 (vecka 40)
|
Bedömningen av sjukdomsstatusen vid baslinjen gjordes med hjälp av datortomografi eller PET (Positron Emission Tomography)/CT-skanning, vid screeningbesöket eller inom 8 veckor före screeningbesöket. Bildundersökningar inträffade efter slutet av varje vaccinationscykel. Tumörsvaret bedömdes enligt klassificeringen World Health Organization (WHO) 1979 och definierades som:
|
Förändring från baslinjen i tumörsvar i slutet av cykel 1 (vecka 7), slutet av cykel 2 (vecka 25) och slutet av cykel 3 (vecka 40)
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Olivier Michielin, MD PhD, Oncology Department, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Sierro S, Romero P, Speiser DE. The CD4-like molecule LAG-3, biology and therapeutic applications. Expert Opin Ther Targets. 2011 Jan;15(1):91-101. doi: 10.1517/14712598.2011.540563.
- Brignone C, Escudier B, Grygar C, Marcu M, Triebel F. A phase I pharmacokinetic and biological correlative study of IMP321, a novel MHC class II agonist, in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6225-31. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0068. Epub 2009 Sep 15.
- Speiser DE, Romero P. Molecularly defined vaccines for cancer immunotherapy, and protective T cell immunity. Semin Immunol. 2010 Jun;22(3):144-54. doi: 10.1016/j.smim.2010.03.004. Epub 2010 Apr 21.
- Legat A, Maby-El Hajjami H, Baumgaertner P, Cagnon L, Abed Maillard S, Geldhof C, Iancu EM, Lebon L, Guillaume P, Dojcinovic D, Michielin O, Romano E, Berthod G, Rimoldi D, Triebel F, Luescher I, Rufer N, Speiser DE. Vaccination with LAG-3Ig (IMP321) and Peptides Induces Specific CD4 and CD8 T-Cell Responses in Metastatic Melanoma Patients--Report of a Phase I/IIa Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2016 Mar 15;22(6):1330-40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1212. Epub 2015 Oct 23.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- P009-2010DR1082
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .