Inmunoterapia de pacientes con melanoma HLA-A2 positivo en estadio II-IV (LAG-3/IMP321)
Vacunación de pacientes con melanoma (etapa II-IV) con ImmuFact IMP321, péptidos antigénicos tumorales y Montanide
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El objetivo principal de este estudio es:
- para evaluar la respuesta inmune específica de antígeno de melanoma inducida por esta vacunación con péptidos antigénicos tumorales derivados de MAGE-A3 (Familia de antígenos de melanoma A3) (MHCI: MAGE-A3.A2 y MHCII: MAGE-A3.DP4), NY-ESO-1 ( New York Esophageal squamous cell carcinoma antigen-1), Melan A (ELA análogo y EAA nativo) y NA-17A con IMP321 (ImmuFact)/LAG-3Ig (gen de activación de linfocitos-3 dominios similares a inmunoglobulina) como adyuvante/inmunoestimulante, formulado con Montanide ISA-51.
- para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esta vacuna
El objetivo secundario es documentar las respuestas tumorales en pacientes después de esta vacunación.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Vaud
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Lausanne, Vaud, Suiza, 1011
- Oncology Department, CHUV
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con melanoma en estadio II, III o IV confirmado histológicamente.
- Expresión tumoral de Melan-A.
- Antígeno leucocitario humano-A2 (HLA-A2) positivo.
- Supervivencia esperada de al menos 3 meses.
- Estado funcional de la escala de Karnofsky del 70 % o más.
- Edad ≥ 18 años.
- Capaz de dar un consentimiento informado por escrito.
- Los siguientes resultados de laboratorio:
Hemoglobina ≥ 100 g/l, recuento de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/l, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l, creatinina sérica ≤ 2 mg/dl (0,18 mmol/l), bilirrubina sérica ≤ 2 mg/dl (0,034 mmol/l), recuento de granulocitos > 2,5 x 109/l, aspartato aminotransferasa (ASAT), alanina aminotransferasa (ALAT) < 2,5 veces el límite superior de lo normal, tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) dentro de los rangos normales ±25 %, tromplastina (TP) ≥ 80 %
Criterio de exclusión:
- Cardiopatía clínicamente significativa.
- Enfermedad grave, ej. infecciones graves que requieren antibióticos, úlcera péptica no controlada o trastornos del sistema nervioso central.
- Antecedentes de enfermedad de inmunodeficiencia o enfermedad autoinmune.
- Enfermedad metastásica al sistema nervioso central, a menos que sea tratada y estable.
- Seropositividad conocida al VIH.
- Seropositividad conocida para el antígeno de superficie de la hepatitis B.
- Tratamiento concomitante con esteroides, antihistamínicos. Se permiten esteroides tópicos o de inhalación.
- Participación en cualquier otro ensayo clínico que involucre a otro agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
- Embarazo o lactancia.
- Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo médicamente aceptable.
- Trastornos psiquiátricos o adictivos que puedan comprometer la capacidad de dar consentimiento informado.
- Falta de disponibilidad del paciente para valoración inmunológica y de seguimiento clínico.
- Coagulación o trastornos hemorrágicos.
- Disfunción renal con creatinina > 2 X el límite superior del valor normal.
- Notificación de reacciones fuertes (alérgicas) a vacunas anteriores.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: 2 inyecciones de vacuna en 1 extremidad
9 pacientes planificados inicialmente: los pacientes recibieron péptidos con IMP321/LAG-3Ig y Montanide en 2 sitios de inyección a 5 cm de distancia entre sí 2 inyecciones de vacuna en la misma extremidad (vacuna 1: NY-ESO-1, MAGE-3.A2, NA -17 péptidos + IMP321 + Montanide) (vacuna 2: Melan-A, MAGE-A3-DP4 péptidos + IMP321 + Montanide)
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Los participantes reciben la vacuna separada en 2 jeringas con la jeringa 1 que contiene los péptidos NA-17, MAGE-3.A2 y NY-ESO-1 con IMP321/LAG3 ± Montanide, y la jeringa 2 que contiene los péptidos Melan-A y MAGE-A3-DP4 con IMP321/LAG-3 ± Montanuro.
El contenido de cada jeringa se inyecta s.c. en la misma extremidad a unos 5 cm de distancia entre sí.
Otros nombres:
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Experimental: 2 inyecciones de vacuna en miembros distintos
Grupo 2: 2 inyecciones de vacunas en diferentes extremidades deben incluir 9 pacientes que se planificaron inicialmente: los pacientes recibieron la misma vacuna en 2 jeringas inyectadas cada una en una extremidad distinta (vacuna 1: NY-ESO-1, MAGE-3.A2, NA-17 péptidos + IMP321 + Montanide) (vacuna 2: Melan-A, MAGE-A3-DP4 péptidos + IMP321 + Montanide)
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Los participantes reciben la vacuna separada en 2 jeringas con la jeringa 1 que contiene los péptidos NA-17, MAGE-3.A2 y NY-ESO-1 con IMP321/LAG3 ± Montanide, y la jeringa 2 que contiene los péptidos Melan-A y MAGE-A3-DP4 con IMP321/LAG-3 ± Montanide. El contenido de cada jeringa se inyecta s.c. en diferentes extremidades.
Otros nombres:
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Experimental: 2 "inyecciones de vacunas" en distintas extremidades
Grupo 3: 2 inyecciones de vacunas en extremidades distintas deben incluir 9 pacientes que se planificaron inicialmente; debido a la finalización prematura del ensayo, no se pudo inscribir a ningún paciente.
Los pacientes de este grupo deberían haber recibido la misma vacuna pero sin el péptido MHC clase II (MAGE-A3)
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Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Frecuencia ex vivo de células T CD8+ específicas de Melan-A
Periodo de tiempo: Las células T CD8+ específicas de Melan-A se midieron en PBMC recolectadas al final del ciclo 1 (semana 7), al final del ciclo 2 (semana 25), al final del ciclo 3 (semana 40) y seguimiento (6 a 18 meses). después del final del Ciclo 3).
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La inmunidad celular se evaluó mediante la activación y expansión de linfocitos T citotóxicos CD8+ específicos de Melan-A. Su frecuencia se midió en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) directamente ex vivo (es decir, sin expansión in vitro previa) por citometría de flujo multicolor con tetrámeros Melan-A ELA. El cambio de veces para cada punto de tiempo en comparación con la línea base se calculó como: frecuencia de células T CD8+ específicas de Melan-A en el punto de tiempo/frecuencia de células T CD8+ específicas de Melan-A en la línea base. La respuesta significativa de células T se define por un cambio de al menos dos veces en la frecuencia de células T CD8+ específicas de Melan-A en comparación con la preinmunoterapia. |
Las células T CD8+ específicas de Melan-A se midieron en PBMC recolectadas al final del ciclo 1 (semana 7), al final del ciclo 2 (semana 25), al final del ciclo 3 (semana 40) y seguimiento (6 a 18 meses). después del final del Ciclo 3).
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Frecuencia in vitro de células T CD4+ específicas de MAGE A3.DP4 que producen interferón-gamma (IFN-γ)
Periodo de tiempo: Se midieron células T CD4+ específicas de MAGE A3.DP4 que producen IFN-γ en PBMC recolectadas al final del ciclo 1 (semana 7), al final del ciclo 2 (semana 25), al final del ciclo 3 (semana 40) y seguimiento (6 a 18 meses después del final del Ciclo 3).
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La activación de linfocitos T CD4+ específicos de péptido se analizó in vitro antes y después de la vacunación mediante tinción de citoquinas intracelulares (ICS). De cada paciente, se estimularon las células T CD4+ totales en presencia del péptido MAGE-A3.DP4 LP (péptido MAGE-A3243-258 presentado por células autólogas). Después de 10 días, los cultivos celulares se desafiaron durante 4 horas con el péptido o se dejaron sin desafiar. Las respuestas de células T CD4+ específicas se identificaron mediante la detección de células productoras de IFN-γ. |
Se midieron células T CD4+ específicas de MAGE A3.DP4 que producen IFN-γ en PBMC recolectadas al final del ciclo 1 (semana 7), al final del ciclo 2 (semana 25), al final del ciclo 3 (semana 40) y seguimiento (6 a 18 meses después del final del Ciclo 3).
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Frecuencia in vitro de células T CD4+ específicas de MAGE A3.DP4 que producen factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)
Periodo de tiempo: Se midieron células T CD4+ específicas de MAGE A3.DP4 que producían TNF-α en PBMC recolectadas al final del ciclo 1 (semana 7), al final del ciclo 2 (semana 25), al final del ciclo 3 (semana 40) y al final del ciclo 3 (semana 40). (6 a 18 meses después del final del Ciclo 3).
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La activación de las células T CD4+ específicas de péptido se analizó in vitro antes y después de la vacunación con ICS. De cada paciente, se estimularon las células T CD4+ totales en presencia del péptido MAGE-A3.DP4 LP (péptido MAGE-A3243-258 presentado por células autólogas). Después de 10 días, los cultivos celulares se desafiaron durante 4 horas con el péptido o se dejaron sin desafiar. Las respuestas de células T CD4+ específicas se identificaron mediante la detección de células productoras de TNF-α. |
Se midieron células T CD4+ específicas de MAGE A3.DP4 que producían TNF-α en PBMC recolectadas al final del ciclo 1 (semana 7), al final del ciclo 2 (semana 25), al final del ciclo 3 (semana 40) y al final del ciclo 3 (semana 40). (6 a 18 meses después del final del Ciclo 3).
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Frecuencia in vitro de células T CD4+ específicas de MAGE A3.DP4
Periodo de tiempo: Se midieron las células T CD4+ específicas de MAGE A3.DP4 en PBMC recolectadas al final del ciclo 1 (semana 7), al final del ciclo 2 (semana 25), al final del ciclo 3 (semana 40) y seguimiento (6 a 18 meses). después del final del Ciclo 3).
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Las frecuencias de células T CD4+ específicas de MAGE-A3.DP4 específicas se cuantificaron mediante citometría de flujo usando tetrámeros de clase II después de 10 días de estimulación in vitro. El cambio de veces para cada punto de tiempo en comparación con la línea base se calculó como: frecuencia de células T CD4+ específicas de MAGE-A3.DP4 en el punto de tiempo/frecuencia de células T CD4+ específicas de MAGE-A3.DP4 en la línea base. |
Se midieron las células T CD4+ específicas de MAGE A3.DP4 en PBMC recolectadas al final del ciclo 1 (semana 7), al final del ciclo 2 (semana 25), al final del ciclo 3 (semana 40) y seguimiento (6 a 18 meses). después del final del Ciclo 3).
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Frecuencia in vitro de células T CD8+ específicas de Melan-A después de la estimulación
Periodo de tiempo: Se midieron células T CD8+ específicas de Melan-A estimuladas in vitro en PBMC recolectadas al final del Ciclo 1 (Semana 7), al final del Ciclo 2 (Semana 25), al final del Ciclo 3 (Semana 40) y Seguimiento (6 a 18 meses después del final del Ciclo 3).
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Después de 12 días de estimulación in vitro con péptidos Melan-A, las células T CD8+ se analizaron mediante citometría de flujo usando tinción con tetrámero. El cambio de veces para cada punto de tiempo en comparación con la línea base se calculó como: frecuencia de células T CD8+ específicas de Melan-A en el punto de tiempo/frecuencia de células T CD8+ específicas de Melan-A en la línea base. La respuesta significativa de células T se define por un cambio de al menos dos veces en la frecuencia de células T CD8+ específicas de Melan-A en comparación con la preinmunoterapia. |
Se midieron células T CD8+ específicas de Melan-A estimuladas in vitro en PBMC recolectadas al final del Ciclo 1 (Semana 7), al final del Ciclo 2 (Semana 25), al final del Ciclo 3 (Semana 40) y Seguimiento (6 a 18 meses después del final del Ciclo 3).
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Frecuencia in vitro de células T CD8+ específicas de NY-ESO-1
Periodo de tiempo: Se midieron células T CD8+ específicas de NY-EYO-1 estimuladas in vitro en PBMC recolectadas al final del ciclo 1 (semana 7), al final del ciclo 2 (semana 25), al final del ciclo 3 (semana 40) y seguimiento. (6 a 18 meses después del final del Ciclo 3).
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Después de 12 días de estimulación in vitro con el péptido NY-ESO-1, las células T CD8+ se analizaron mediante citometría de flujo usando tinción con tetrámero. El cambio de veces para cada punto de tiempo en comparación con la línea base se calculó como: frecuencia de células T CD8+ específicas de NY-ESO-1 en el punto de tiempo/frecuencia de células T CD8+ específicas de NY-ESO-1 en la línea base. |
Se midieron células T CD8+ específicas de NY-EYO-1 estimuladas in vitro en PBMC recolectadas al final del ciclo 1 (semana 7), al final del ciclo 2 (semana 25), al final del ciclo 3 (semana 40) y seguimiento. (6 a 18 meses después del final del Ciclo 3).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta tumoral
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio en la respuesta del tumor al final del ciclo 1 (semana 7), al final del ciclo 2 (semana 25) y al final del ciclo 3 (semana 40)
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La evaluación del estado basal de la enfermedad se realizó mediante tomografía computarizada (TC) o TEP (tomografía por emisión de positrones)/tomografía computarizada, en la visita de selección o dentro de las 8 semanas anteriores a la visita de selección. Los exámenes de imágenes ocurrieron después del final de cada ciclo de vacunación. La respuesta tumoral se evaluó según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1979 y se definió como:
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Cambio desde el inicio en la respuesta del tumor al final del ciclo 1 (semana 7), al final del ciclo 2 (semana 25) y al final del ciclo 3 (semana 40)
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Olivier Michielin, MD PhD, Oncology Department, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Sierro S, Romero P, Speiser DE. The CD4-like molecule LAG-3, biology and therapeutic applications. Expert Opin Ther Targets. 2011 Jan;15(1):91-101. doi: 10.1517/14712598.2011.540563.
- Brignone C, Escudier B, Grygar C, Marcu M, Triebel F. A phase I pharmacokinetic and biological correlative study of IMP321, a novel MHC class II agonist, in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6225-31. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0068. Epub 2009 Sep 15.
- Speiser DE, Romero P. Molecularly defined vaccines for cancer immunotherapy, and protective T cell immunity. Semin Immunol. 2010 Jun;22(3):144-54. doi: 10.1016/j.smim.2010.03.004. Epub 2010 Apr 21.
- Legat A, Maby-El Hajjami H, Baumgaertner P, Cagnon L, Abed Maillard S, Geldhof C, Iancu EM, Lebon L, Guillaume P, Dojcinovic D, Michielin O, Romano E, Berthod G, Rimoldi D, Triebel F, Luescher I, Rufer N, Speiser DE. Vaccination with LAG-3Ig (IMP321) and Peptides Induces Specific CD4 and CD8 T-Cell Responses in Metastatic Melanoma Patients--Report of a Phase I/IIa Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2016 Mar 15;22(6):1330-40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1212. Epub 2015 Oct 23.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores neuroendocrinos
- Nevos y Melanomas
- Melanoma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Factores inmunológicos
- Adyuvantes, Inmunológicos
- Vacunas
- Monatida (IMS 3015)
Otros números de identificación del estudio
- P009-2010DR1082
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