Immunterapi av HLA-A2-positive stadium II-IV melanompasienter (LAG-3/IMP321)
Vaksinasjon av melanompasienter (stadium II-IV) med ImmuFact IMP321, tumorantigene peptider og montanid
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Hovedmålet med denne studien er:
- for å evaluere melanomantigenspesifikk immunrespons indusert av denne vaksinasjonen med tumorantigenpeptider avledet fra MAGE-A3 (Melanomantigenfamilie A3) (MHCI: MAGE-A3.A2 og MHCII: MAGE-A3.DP4), NY-ESO-1 ( New York Esophageal plateepitelkarsinom antigen-1), Melan A (analog ELA og naturlig EAA) og NA-17A med IMP321 (ImmuFact)/ LAG-3Ig (lymfocyttaktiveringsgen-3 immunoglobulinlignende domener) som adjuvans/immunostimulant, formulert med Montanide ISA-51.
- for å vurdere sikkerheten og toleransen til denne vaksinasjonen
Det sekundære målet er å dokumentere tumorresponser hos pasienter etter denne vaksinasjonen.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Vaud
-
Lausanne, Vaud, Sveits, 1011
- Oncology Department, CHUV
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Histologisk bekreftet stadium II, III eller IV melanompasienter.
- Tumoruttrykk av Melan-A.
- Humant leukocyttantigen-A2 (HLA-A2) positivt.
- Forventet overlevelse på liste 3 måneder.
- Karnofsky skala ytelsesstatus på 70 % eller mer.
- Alder ≥ 18 år.
- Kunne gi et skriftlig informert samtykke.
- Følgende laboratorieresultater:
Hemoglobin ≥ 100g/L, nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L, Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 109/L, Blodplateantall ≥ 100 x 109/L, Serumkreatinin ≤ 2 mg/dl.l., Serum bilubin. 2mg/dL (0,034mmol/L), Granulocyttantall > 2,5x109/L, Aspartate Amino Transférase (ASAT), Alanine Amino Transferase (ALAT) < 2,5 x øvre normalgrense, aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) innenfor normalområdet ±25 %, tromplastin (TP) ≥ 80 %
Ekskluderingskriterier:
- Klinisk signifikant hjertesykdom.
- Alvorlig sykdom, f. alvorlige infeksjoner som krever antibiotika, ukontrollert magesår eller forstyrrelser i sentralnervesystemet.
- Anamnese med immunsviktsykdom eller autoimmun sykdom.
- Metastatisk sykdom i sentralnervesystemet, med mindre den er behandlet og stabil.
- Kjent HIV-positivitet.
- Kjent seropositivitet for hepatitt B overflateantigen.
- Samtidig behandling med steroider, antihistaminer. Aktuelle eller inhalasjonssteroider er tillatt.
- Deltakelse i andre kliniske studier som involverer et annet undersøkelsesmiddel innen 4 uker før registrering.
- Graviditet eller amming.
- Kvinner i fertil alder som ikke bruker en medisinsk akseptabel prevensjon.
- Psykiatriske eller vanedannende lidelser som kan kompromittere evnen til å gi informert samtykke.
- Manglende tilgjengelighet av pasienten for immunologisk og klinisk oppfølgingsvurdering.
- Koagulasjons- eller blødningsforstyrrelser.
- Nyredysfunksjon med kreatinin > 2 X øvre grense for normalverdien.
- Rapporterte sterke (allergiske) reaksjoner på tidligere vaksinasjon.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: 2 vaksineinjeksjoner i 1 lem
9 pasienter opprinnelig planlagt: pasienter mottok peptider med IMP321/LAG-3Ig og Montanide på 2 injeksjonssteder i 5 cm avstand fra hverandre 2 vaksineinjeksjoner i samme lem (vaksine 1: NY-ESO-1, MAGE-3.A2, NA -17 peptider + IMP321 + Montanid) (vaksine 2: Melan-A, MAGE-A3-DP4-peptider + IMP321 + Montanid)
|
Deltakerne får vaksinen separert i 2 sprøyter med sprøyte 1 som inneholder NA-17, MAGE-3.A2 og NY-ESO-1 peptider med IMP321/LAG3 ± Montanide, og sprøyte 2 som inneholder Melan-A og MAGE-A3-DP4 peptider med IMP321/LAG-3 ± Montanid.
Innholdet i hver sprøyte injiseres s.c. i samme lem i ca. 5 cm avstand fra hverandre.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: 2 vaksineinjeksjoner i distinkte lemmer
Gruppe2: 2 vaksineinjeksjoner i forskjellige lem bør inkludere 9 pasienter som opprinnelig var planlagt: pasienter fikk samme vaksine i 2 sprøyter injisert i hver sin lem (vaksine 1: NY-ESO-1, MAGE-3.A2, NA-17 peptider + IMP321 + Montanid) (vaksine 2: Melan-A, MAGE-A3-DP4-peptider + IMP321 + Montanid)
|
Deltakerne får vaksinen separert i 2 sprøyter med sprøyte 1 som inneholder NA-17, MAGE-3.A2 og NY-ESO-1 peptider med IMP321/LAG3 ± Montanide, og sprøyte 2 som inneholder Melan-A og MAGE-A3-DP4 peptider med IMP321/LAG-3 ± Montanide. Innholdet i hver sprøyte injiseres s.c. i forskjellige lemmer.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: 2 "vaksineinjeksjoner" i distinkte lemmer
Gruppe3: 2 vaksineinjeksjoner i distinkte lem bør inkludere 9 pasienter som opprinnelig var planlagt; på grunn av for tidlig avslutning av forsøket, kunne ingen pasienter registreres.
Pasienter i denne gruppen bør ha fått samme vaksine, men uten MHC klasse II peptid (MAGE-A3)
|
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ex Vivo-frekvens for Melan-A-spesifikke CD8+T-celler
Tidsramme: Melan-A-spesifikke CD8+ T-celler ble målt i PBMC samlet ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25), slutten av syklus 3 (uke 40) og oppfølging (6 til 18 måneder) etter slutten av syklus 3).
|
Cellulær immunitet ble evaluert gjennom aktivering og utvidelse av Melan-A-spesifikke CD8+ cytotoksiske T-lymfocytter. Frekvensen deres ble målt i de perifere mononukleære blodcellene (PBMC) direkte ex vivo (dvs. uten tidligere ekspansjon in vitro) ved flerfarget flowcytometri med Melan-A ELA-tetramerer. Foldeendringen for hvert tidspunkt sammenlignet med baseline ble beregnet som: Melan-A-spesifikk CD8+ T-cellefrekvens ved tidspunktet/ Melan-A-spesifikk CD8+ T-cellefrekvens ved baseline. Signifikant T-cellerespons er definert av minst 2 ganger endring av Melan-A-spesifikk CD8+ T-cellefrekvens sammenlignet med pre-immunterapi. |
Melan-A-spesifikke CD8+ T-celler ble målt i PBMC samlet ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25), slutten av syklus 3 (uke 40) og oppfølging (6 til 18 måneder) etter slutten av syklus 3).
|
|
In vitro-frekvens av MAGE A3.DP4-spesifikke CD4+ T-celler som produserer interferon-gamma (IFN-γ)
Tidsramme: MAGE A3.DP4-spesifikke CD4+ T-celler som produserer IFN-y ble målt i PBMC samlet ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25), slutten av syklus 3 (uke 40) og oppfølging (6 til 18 måneder etter slutten av syklus 3).
|
Aktiveringen av peptidspesifikke CD4+ T-celler ble analysert in vitro før og etter vaksinasjon ved intracellulær cytokinfarging (ICS). Fra hver pasient ble totale CD4+ T-celler stimulert i nærvær av peptid MAGE-A3.DP4 LP (MAGE-A3243-258 peptid presentert av autologe celler). Etter 10 dager ble cellekulturer utfordret i 4 timer med peptidet eller forlatt uutfordret. Spesifikke CD4+ T-celleresponser ble identifisert via deteksjon av IFN-y-produserende celler. |
MAGE A3.DP4-spesifikke CD4+ T-celler som produserer IFN-y ble målt i PBMC samlet ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25), slutten av syklus 3 (uke 40) og oppfølging (6 til 18 måneder etter slutten av syklus 3).
|
|
In vitro-frekvens av MAGE A3.DP4-spesifikke CD4+ T-celler som produserer tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α)
Tidsramme: MAGE A3.DP4-spesifikke CD4+ T-celler som produserer TNF-α ble målt i PBMC samlet ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25), slutten av syklus 3 (uke 40) og følge- opp (6 til 18 måneder etter slutten av syklus 3).
|
Aktiveringen av peptidspesifikke CD4+ T-celler ble analysert in vitro før og etter vaksinasjon med ICS. Fra hver pasient ble totale CD4+ T-celler stimulert i nærvær av peptid MAGE-A3.DP4 LP (MAGE-A3243-258 peptid presentert av autologe celler). Etter 10 dager ble cellekulturer utfordret i 4 timer med peptidet eller forlatt uutfordret. Spesifikke CD4+ T-celleresponser ble identifisert via deteksjon av TNF-a-produserende celler. |
MAGE A3.DP4-spesifikke CD4+ T-celler som produserer TNF-α ble målt i PBMC samlet ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25), slutten av syklus 3 (uke 40) og følge- opp (6 til 18 måneder etter slutten av syklus 3).
|
|
In vitro-frekvens av MAGE A3.DP4-spesifikke CD4+ T-celler
Tidsramme: MAGE A3.DP4-spesifikke CD4+ T-celler ble målt i PBMC samlet ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25), slutten av syklus 3 (uke 40) og oppfølging (6 til 18 måneder) etter slutten av syklus 3).
|
Frekvenser av spesifikke MAGE-A3.DP4-spesifikke CD4+ T-celler ble kvantifisert ved flowcytometri ved bruk av klasse II tetramerer etter 10 dager med in vitro stimulering. Foldeendringen for hvert tidspunkt sammenlignet med baseline ble beregnet som: MAGE-A3.DP4-spesifikk CD4+ T-cellefrekvens ved tidspunktet/MAGE-A3.DP4-spesifikk CD4+ T-cellefrekvens ved baseline. |
MAGE A3.DP4-spesifikke CD4+ T-celler ble målt i PBMC samlet ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25), slutten av syklus 3 (uke 40) og oppfølging (6 til 18 måneder) etter slutten av syklus 3).
|
|
In vitro-frekvens av Melan-A-spesifikke CD8+T-celler etter stimulering
Tidsramme: In vitro-stimulerte Melan-A-spesifikke CD8+ T-celler ble målt i PBMC samlet ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25), slutten av syklus 3 (uke 40) og oppfølging (6 til 18 måneder etter slutten av syklus 3).
|
Etter 12 dager med in vitro-stimulering med Melan-A-peptider, ble CD8+ T-celler analysert ved flowcytometri ved bruk av tetramerfarging. Foldeendringen for hvert tidspunkt sammenlignet med baseline ble beregnet som: Melan-A-spesifikk CD8+ T-cellefrekvens ved tidspunktet/ Melan-A-spesifikk CD8+ T-cellefrekvens ved baseline. Signifikant T-cellerespons er definert av minst 2 ganger endring av Melan-A-spesifikk CD8+ T-cellefrekvens sammenlignet med pre-immunterapi. |
In vitro-stimulerte Melan-A-spesifikke CD8+ T-celler ble målt i PBMC samlet ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25), slutten av syklus 3 (uke 40) og oppfølging (6 til 18 måneder etter slutten av syklus 3).
|
|
In vitro-frekvens av NY-ESO-1-spesifikke CD8+ T-celler
Tidsramme: In vitro stimulerte NY-EYO-1 spesifikke CD8+ T-celler ble målt i PBMC samlet ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25), slutten av syklus 3 (uke 40) og oppfølging (6 til 18 måneder etter slutten av syklus 3).
|
Etter 12 dager med in vitro-stimulering med NY-ESO-1-peptid, ble CD8+ T-celler analysert ved flowcytometri ved bruk av tetramerfarging. Foldeendringen for hvert tidspunkt sammenlignet med baseline ble beregnet som: NY-ESO-1-spesifikk CD8+ T-cellefrekvens ved tidspunktet/NY-ESO-1-spesifikk CD8+ T-cellefrekvens ved baseline. |
In vitro stimulerte NY-EYO-1 spesifikke CD8+ T-celler ble målt i PBMC samlet ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25), slutten av syklus 3 (uke 40) og oppfølging (6 til 18 måneder etter slutten av syklus 3).
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tumorrespons
Tidsramme: Endring fra baseline i tumorrespons ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25) og slutten av syklus 3 (uke 40)
|
Vurderingen av sykdomsstatus ved baseline ble utført ved bruk av CT-skanning (Computed Tomography) eller PET (Positron Emission Tomography)/CT-skanning, ved screeningbesøk eller innen 8 uker før screeningbesøket. Bildeundersøkelser skjedde etter slutten av hver vaksinasjonssyklus. Svulstresponsen ble vurdert i henhold til klassifiseringen World Health Organization (WHO) 1979 og definert som:
|
Endring fra baseline i tumorrespons ved slutten av syklus 1 (uke 7), slutten av syklus 2 (uke 25) og slutten av syklus 3 (uke 40)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Olivier Michielin, MD PhD, Oncology Department, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Sierro S, Romero P, Speiser DE. The CD4-like molecule LAG-3, biology and therapeutic applications. Expert Opin Ther Targets. 2011 Jan;15(1):91-101. doi: 10.1517/14712598.2011.540563.
- Brignone C, Escudier B, Grygar C, Marcu M, Triebel F. A phase I pharmacokinetic and biological correlative study of IMP321, a novel MHC class II agonist, in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6225-31. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0068. Epub 2009 Sep 15.
- Speiser DE, Romero P. Molecularly defined vaccines for cancer immunotherapy, and protective T cell immunity. Semin Immunol. 2010 Jun;22(3):144-54. doi: 10.1016/j.smim.2010.03.004. Epub 2010 Apr 21.
- Legat A, Maby-El Hajjami H, Baumgaertner P, Cagnon L, Abed Maillard S, Geldhof C, Iancu EM, Lebon L, Guillaume P, Dojcinovic D, Michielin O, Romano E, Berthod G, Rimoldi D, Triebel F, Luescher I, Rufer N, Speiser DE. Vaccination with LAG-3Ig (IMP321) and Peptides Induces Specific CD4 and CD8 T-Cell Responses in Metastatic Melanoma Patients--Report of a Phase I/IIa Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2016 Mar 15;22(6):1330-40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1212. Epub 2015 Oct 23.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- P009-2010DR1082
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .