再発性膠芽腫患者を対象としたBKM120の第II相試験

包含基準:

• 参加者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名することができなければなりません。
• 被験者は、投薬および来院スケジュールを遵守でき、投薬時間を正確かつ一貫して毎日の日記に記録することに同意できなければなりません。
• 参加者は18歳以上である必要があります。
• 参加者はカルノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) ≥ 60 を持っている必要があります。 病気の性質と治療歴
• 参加者は組織学的に神経膠芽腫またはその変異が確認されている必要があります。 元の組織型が低悪性度神経膠腫であり、その後の組織学的に神経膠芽腫またはその変異型と診断された場合、参加者は資格を得ます。
• 参加者は、過去に再発の治療を受けたことが1回以下である可能性があります（注：再発は、初期治療（つまり、放射線±化学療法）後の進行として定義されます）。 したがって、患者が以前に受けた治療は 2 回まで（初回および 1 回の再発に対する治療）とすることが意図されています。 参加者が再発した疾患に対して外科的切除を受け、抗腫瘍療法が最長 12 週間実施されず、参加者が再度外科的切除を受けた場合、これは 2 回目の再発とみなされます。 以前に低悪性度神経膠腫の治療を受けた参加者については、高悪性度神経膠腫の外科的診断が最初の再発とみなされます。
• 参加者は、MRI または CT スキャンによって腫瘍の進行に関する明確な証拠を示していなければなりません。
• コホート2の場合、治験薬開始前14日以内のCTまたはMRI。 MRI には、可能であれば血管画像を含める必要があります。 コホート 2 の場合、スキャン前の少なくとも 5 日間はコルチコステロイドの用量が安定しているか、減少していなければなりません。 スクリーニング MRI または CT スキャンの日から治療開始までの間にステロイドが追加された場合、またはステロイドの用量が増加した場合は、新たなベースライン MRI または CT が必要になります。 コホート 1 の被験者の場合、理想的には研究登録前の 14 日以内に CT または MRI を実施する必要がありますが、このサブセットの被験者に対するスクリーニング MRI は反応の評価には使用されないため、この MRI/CT は試験登録前 14 日以内に実施されることが許容されます。やむを得ない場合、登録の 14 日以上前に行われた場合。 さらに、これと同じ理由で、腫瘍進行の明白な証拠が文書化されている限り、この MRI 付近でコルチコステロイドの用量が変動してもスキャンを繰り返す必要はありません。
• コホート 2 の場合、以前の手術による腫瘍組織の免疫組織化学的または遺伝学的分析は、以下のいずれかによる PI3K 経路の活性化を証明する必要があります: PIK3CA 変異または PIK3R1 変異、PTEN 陰性 (腫瘍細胞染色の 10% 未満)、免疫組織化学、PTEN 変異(任意)、PTEN のホモ接合性欠失
• 参加者は以前の放射線治療に失敗しており、放射線治療終了から研究参加まで少なくとも 12 週間の間隔がなければなりません。
• 参加者は、以前の治療による毒性影響からグレード 0 または 1 まで回復していなければなりません (テモゾロミドによる治療後によく見られるリンパ減少症を除く)。
• 予定された治験治療の予測開始から、以下の期間が経過している必要があります：治験薬から4週間または5半減期（いずれか短い方）、細胞毒性療法から4週間（テモゾロミドの23日とニトロソウレアの6週間を除く） ）、抗体の場合は 6 週間、他の抗腫瘍療法の場合は 4 週間または 5 半減期（どちらか短い方）です。
• 組織内近接照射療法または定位放射線手術を含む以前の治療を受けた参加者は、核画像、MR分光法、灌流画像、または組織病理学に基づいて進行性疾患の確認を受けなければなりません。
• 再発または進行性腫瘍の最近の切除を受けた参加者は、以下の条件が当てはまる限り、コホート 2 の対象となります。 a) 手術の影響から回復している。 b) 再発腫瘍切除後の残存疾患は資格要件として義務付けられていない。 術後の残存病変の程度を最良に評価するには、MRI または CT スキャンを手術後 96 時間以内、または少なくとも術後 28 日以内に実施するのが理想的ですが、代替手段がない場合は、この期間外でスキャンを実施しても許容されると考えられます。 いずれの場合も、ベースライン/スクリーニング MRI は登録前の 14 日以内に実施する必要があります。 参加者がコルチコステロイドを服用している場合、スキャン前の少なくとも 5 日間は用量が安定または減少している必要があります。 スクリーニング MRI または CT スキャンの日から治療開始までの間にステロイドが追加された場合、またはステロイドの用量が増加した場合は、新たなベースライン MRI または CT が必要になります。
• 参加者は、診断の確認と相関研究のために、以前の手術からの十分な組織を持っている必要があります。 組織の提出は登録後 30 日以内に行う必要があります。 以下の量の組織が必要です: a) 25 の未染色ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 切片 (標準厚さ 4 ～ 5 マイクロメートル、および b) 以下のいずれか: i) 少なくとも 200 マイクログラムの凍結組織、または ii) 少なくとも 10 (できれば 20) 厚さ 10 マイクロメートルの未染色 FFPE 切片、または iii) FFPE ブロックからの少なくとも 8 つの組織コア (総表面積 0.5 cm2 のブロックからの組織の総厚さ 200 マイクロメートル)
• プロトコールに記載されている基準を満たす登録前14日以内の臨床検査検査
• 心血管評価: ベースラインの MUGA または心エコー図で LVEF ≥ 50 % が証明されなければなりません
• 心電図は QTc 間隔が 480 ミリ秒未満であることを証明する必要があります
• 女性は、適切な臨床プロフィール（例：適切な年齢、血管運動症状の病歴）を伴う自然（自然）無月経が12か月ある場合、または血清FSHレベルで自然無月経が6か月ある場合、閉経後であり、出産の可能性がないとみなされる > 40 mIU/mLおよびエストラジオール<20 pg/mL、または少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けている。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、その女性は妊娠の可能性がないとみなされます。
• 生理学的に妊娠できるすべての女性と定義される妊娠可能性のある女性（WOCBP）は、治験治療中および治験中止後16週間は非常に効果的な避妊法（治験計画に定義）を使用しなければなりません。
• 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時および治験薬投与前の48時間以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 生殖能力のある男性（生理学的に子孫を妊娠できるすべての男性と定義される）は、治験治療中および治験中止後16週間はコンドームを使用しなければならず、この期間中に子供の父親になってはいけない。
• 男性被験者の女性パートナーは、治験薬投与中および治験治療の最終投与後16週間、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。

コホート 1 の包含基準 (一般的な適格基準に加えて、研究のコホート 1 術前部分の参加者が適格であるためには、スクリーニング検査で以下の基準を満たさなければなりません):

• 施設の治験責任医師が外科的切除の適切な候補者であるとみなした参加者は、コホート 1 術前研究に登録することができます。
• 薬物動態および薬力学的分析のために少なくとも 400 mg の組織 (2 X 0.5 cm3) を収集するには、十分な再発腫瘍が存在する必要があります。
• 以前の手術による腫瘍組織に対する中央免疫組織化学分析 (DFCI の Ligon 博士による) では、pAKT 陽性 (0-2+ スケールで 1-2+) が示されている必要があります。 [コホート I の患者の組織は、コホート 2 の参加者について列挙された基準の 1 つを介して PI3K 経路の活性化を示す場合もありますが、これは必須ではありません。

除外基準:

• P13K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤（例: ラパマイシン、MK2206、ペリホシンなど）。
• 抗血管新生薬または抗VEGF標的薬（例: ベバシズマブ、セジラニブ、アフリベルセプト、バンデタニブ、XL184、スニチニブなど）。
• 酵素誘導性抗てんかん薬（EIAED）を服用している参加者：フェノバルビタール、フェニトイン、ホスフェニトイン、プリミドン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、エスリカルバゼピン、ルフィナミド、フェルバメート。 参加者は治験薬を開始する前に少なくとも2週間EIAEDを中止しなければなりません。 EIAED および CYP3A4 のその他の誘導物質のリストは、プロトコルの付録 C の表 C-3 に提供されています。
• アイソザイム CYP3A の中程度および強力な阻害剤または誘導剤として知られる薬剤を服用している参加者 (プロトコル付録 C)。 参加者は、治験薬を開始する前に少なくとも2週間、CYP3A阻害剤および誘導剤を服用していなければなりません。 注: 参加者は、CYP3A4 相互作用の可能性があるため、治験薬の初回投与の 7 日前から治験治療期間全体にわたって、セビリア オレンジ (およびジュース)、グレープ フルーツまたはグレープ フルーツ ジュース、グレープ フルーツ ハイブリッド、プメロおよびエキゾチックな柑橘類の摂取を避けなければなりません。 。
• 毎日8mg以上のデキサメタゾンが必要です。
• QT延長を促進するリスクが知られている薬剤およびトルサード・ド・ポワントを服用している参加者（プロトコールを参照）。
• 他の治験薬の投与を受けている参加者。
• ハーブ製剤/薬剤の現在の使用。セントジョーンズワート、カバ、エフェドラ（馬黄）、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参を含むがこれらに限定されない。 参加者は、治験薬の初回投与の7日前にこれらの漢方薬の使用を中止する必要があります。
• ワルファリンナトリウムまたは他のクマジン誘導体抗凝固薬を現在使用している。 参加者は治験薬を開始する前に少なくとも7日間クマジン誘導体抗凝固薬を服用していなければなりません。 低分子量ヘパリンは許可されています。
• BKM120と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• 治療医師が重大と判断した場合の腫瘍内出血または腫瘍周囲出血の病歴。
• 進行中または活動性の感染症、慢性肝疾患（例：肝硬変、肝炎）、慢性腎疾患、膵炎、慢性肺疾患、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。 被験者は、治験責任医師の意見において、研究の実施または研究の評価を妨げるであろう臨床的に関連する疾患（神経膠腫を除く）を有していなければならない。
• 以下の状況を除く、異なる悪性腫瘍の病歴を持つ個人: 少なくとも 3 年間無病であり、その悪性腫瘍の再発リスクが低いと研究者が判断した場合、以下の癌を患っている個人が対象となります。過去3年以内に診断され治療された場合：上皮内子宮頸がん、および皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症の既知の診断
• -治験責任医師または精神科医によって判断された、または参加者のスクリーニング気分評価アンケートの結果として、プロトコルで特定された気分障害の病歴を持つ参加者。
• CTCAEグレード2以上の下痢のある参加者
• 参加者は、以下のいずれかを含む活動性心疾患を患っている： 抗狭心症薬の使用を必要とする狭心症。良性心室性期外収縮を除く心室性不整脈。ペースメーカーを必要とする、または薬で制御できない上室性不整脈および結節性不整脈。ペースメーカーを必要とする伝導異常。心臓機能の低下を伴う弁膜症。症候性心膜炎
• 参加者は以下のいずれかを含む心機能不全の病歴を有する：LVEF機能の評価において持続的な心臓酵素の上昇または持続的な局所壁異常によって記録された、過去6か月以内の心筋梗塞。立証されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会の機能分類III-IV; c）立証された心筋症。 d) 先天性QT延長症候群
• コントロールが不十分な糖尿病（グリコシル化ヘモグロビン > 8%）またはコントロールが不十分なステロイド誘発性糖尿病（グリコシル化ヘモグロビン > 8%）を患っている参加者
• BKM120の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能の障害またはGI疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または広範な小腸切除）。 前述のように、下痢が改善していない参加者は除外されます。
• -治験薬の開始前2週間以内に大規模な全身手術を受けた参加者、またはそのような治療の副作用から回復していない参加者。