Studie fáze II BKM120 pro subjekty s recidivujícím glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
• Subjekty musí být schopny dodržovat dávkování a rozvrhy návštěv a souhlasit s přesným a konzistentním zaznamenáváním časů medikace do denního deníku.
• Účastníci musí být starší 18 let.
• Účastníci musí mít výkonnostní status Karnofsky (KPS) ≥ 60. Povaha onemocnění a historie léčby
• Účastníci musí mít histologicky potvrzený glioblastom nebo jeho varianty. Účastníci budou způsobilí, pokud původní histologie byl gliom nízkého stupně a byla provedena následná histologická diagnóza glioblastomu nebo jeho variant.
• Účastníci mohli podstoupit léčbu ne více než 1 předchozí relaps (POZNÁMKA: Relaps je definován jako progrese po počáteční terapii (tj. ozařování ± chemoterapie)). Záměrem proto je, aby pacienti neměli více než 2 předchozí terapie (počáteční a léčba 1 relapsu). Pokud měl účastník chirurgickou resekci pro relaps onemocnění a nebyla zahájena žádná protinádorová léčba po dobu až 12 týdnů a účastník podstoupil další chirurgickou resekci, je to považováno za druhý relaps. U účastníků, kteří měli předchozí terapii gliomu nízkého stupně, bude chirurgická diagnóza gliomu vysokého stupně považována za první relaps).
• Účastníci museli prokázat jednoznačný důkaz progrese nádoru pomocí MRI nebo CT.
• Pro kohortu 2, CT nebo MRI během 14 dnů před zahájením studovaného léku. MRI by měla zahrnovat zobrazení cév, pokud je to možné. U kohorty 2 musí být dávka kortikosteroidů stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů před skenováním. Pokud jsou přidány steroidy nebo je dávka steroidů zvýšena mezi datem screeningového vyšetření MRI nebo CT a zahájením léčby, je vyžadováno nové výchozí MRI nebo CT. U subjektů z kohorty 1 by mělo být CT nebo MRI provedeno ideálně do 14 dnů před registrací studie, ale protože screeningová MRI pro tuto podskupinu subjektů nebude použita pro hodnocení odpovědi, je přijatelné, aby tato MRI/CT byla provedené dříve než 14 dní před registrací, pokud je to nevyhnutelné. Navíc ze stejného důvodu kolísání dávky kortikosteroidů kolem této MRI nezaručuje opakované skenování, pokud je k dispozici zdokumentovaný jednoznačný důkaz o progresi nádoru.
• Pro kohortu 2 musí imunohistochemická nebo genetická analýza na nádorové tkáni z předchozího chirurgického zákroku prokázat aktivaci dráhy PI3K prostřednictvím jednoho z následujících způsobů: mutace PIK3CA mutace PIK3R1, negativita PTEN (<10 % barvení nádorových buněk) nebo imunohistochemie, mutace PTEN (jakýkoli), homozygotní delece PTEN
• Účastníci musí mít neúspěšnou předchozí radiační terapii a musí mít interval alespoň 12 týdnů od dokončení radiační terapie do vstupu do studie.
• Účastníci se musí zotavit na stupeň 0 nebo 1 z toxických účinků předchozí terapie (s výjimkou lymfopenie, která je běžná po léčbě temozolomidem).
• Od plánovaného zahájení plánované studijní léčby musí uplynout následující časové úseky: 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) jakéhokoli hodnoceného činidla, 4 týdny od cytotoxické terapie (kromě 23 dnů pro temozolomid a 6 týdnů pro nitrosomočoviny ), 6 týdnů od protilátek nebo 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od jiných protinádorových terapií.
• Účastníci s předchozí terapií, která zahrnovala intersticiální brachyterapii nebo stereotaktickou radiochirurgii, musí mít potvrzeno progresivní onemocnění na základě nukleárního zobrazení, MR spektroskopie, perfuzního zobrazení nebo histopatologie.
• Účastníci, kteří nedávno podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí pro kohortu 2, pokud budou splněny následující podmínky: a) zotavili se z účinků chirurgického zákroku; b) Reziduální onemocnění po resekci recidivujícího nádoru není povinné pro způsobilost. K nejlepšímu posouzení rozsahu reziduálního onemocnění po operaci by mělo být MRI nebo CT v ideálním případě provedeno nejpozději 96 hodin po operaci nebo alespoň 28 dní po operaci, ale skeny provedené mimo toto okno jsou považovány za přijatelné, pokud není k dispozici žádná alternativa. V obou případech musí být základní/screeningová MRI provedena do 14 dnů před registrací. Pokud účastník užívá kortikosteroidy, dávka musí být stabilní nebo klesající po dobu nejméně 5 dnů před skenováním. Pokud jsou přidány steroidy nebo je dávka steroidů zvýšena mezi datem screeningového vyšetření MRI nebo CT a zahájením léčby, je vyžadováno nové výchozí MRI nebo CT.
• Účastníci musí mít dostatek tkáně z předchozí operace pro potvrzení diagnózy a korelační studie. Odeslání tkáně musí proběhnout do 30 dnů po registraci. Vyžaduje se následující množství tkáně: a) 25 neobarvených řezů zalitých do parafínu (FFPE) (standardní tloušťka 4–5 mikrometrů A b) jeden z následujících: i) Nejméně 200 mikrogramů zmrazené tkáně NEBO ii) Nejméně 10 (nejlépe 20) neobarvených řezů FFPE o tloušťce 10 mikrometrů NEBO iii) alespoň 8 jader tkáně z bloku FFPE (200 mikrometrů celková tloušťka tkáně z bloku o celkové ploše 0,5 cm2)
• Klinické laboratorní testy do 14 dnů před zařazením splňující kritéria uvedená v protokolu
• Kardiovaskulární vyšetření: výchozí MUGA nebo echokardiogram musí prokázat LVEF ≥ 50 %
• Elektrokardiogram musí prokázat QTc interval menší než 480 msec
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo šest měsíců spontánní amenoreu s hladinami FSH v séru > 40 mIU/ml a estradiol < 20 pg/ml nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studijní léčby a 16 týdnů po ukončení studie používat vysoce účinnou antikoncepci (definovanou v protokolu).
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a do 48 hodin před podáním studovaného léku.
• Plodní muži, definovaní jako všichni muži, kteří jsou fyziologicky schopni otěhotnět, musí během studie a 16 týdnů po ukončení studie používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě.
• Partnerka studijního subjektu mužského pohlaví by měla používat vysoce účinnou antikoncepci při podávání studované látky a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria pro zařazení do kohorty 1 (Kromě obecných kritérií způsobilosti musí účastníci předoperační části studie pro kohortu 1 splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby byli způsobilí):

• Do kohorty 1 předoperační studie může být zařazen účastník, který je zkoušejícím na místě považován za vhodného kandidáta pro chirurgickou resekci.
• Musí existovat dostatečný počet recidivujících nádorů, aby bylo možné odebrat alespoň 400 mg tkáně (2 x 0,5 cm3) pro farmakokinetickou a farmakodynamickou analýzu.
• Centrální imunohistochemická analýza (od Dr. Ligona v DFCI) na nádorové tkáni z dřívější operace musí indikovat pozitivitu pAKT (1-2+ na stupnici 0-2+). [Tkáň pacientů z kohorty I může také vykazovat aktivaci dráhy PI3K prostřednictvím jednoho z kritérií uvedených pro účastníky kohorty 2, ale není to povinné.]

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří dříve podstoupili léčbu inhibitorem P13K, inhibitorem AKT, inhibitorem mTOR (např. rapamycin, MK2206, perifosin atd.).
• Účastníci, kteří dostali antiangiogenní nebo anti-VEGF cílená činidla (např. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib atd.).
• Účastníci užívající antiepileptikum indukující enzymy (EIAED): fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon, karbamazepin, oxkarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid a felbamát. Účastník musí být mimo EIAED alespoň dva týdny před zahájením studie. Seznam EIAED a dalších induktorů CYP3A4 je uveden v tabulce C-3 v dodatku C protokolu.
• Účastníci užívající lék, o kterém je známo, že je středně silným a silným inhibitorem nebo induktorem izoenzymu CYP3A (příloha C protokolu). Účastník musí být bez inhibitorů a induktorů CYP3A alespoň dva týdny před zahájením studie. POZNÁMKA: Účastníci se musí vyhýbat konzumaci sevillského pomeranče (a džusu), grapefruitu nebo grapefruitového džusu, hybridů grapefruitů, pummel a exotických citrusových plodů 7 dní před první dávkou studovaného léku a během celého studijního období léčby kvůli potenciální interakci CYP3A4 .
• Potřeba více než 8 mg dexamethasonu denně.
• Účastníci užívající drogy se známým rizikem na podporu prodloužení QT intervalu a Torsades de Pointes (viz protokol).
• Účastníci přijímající další vyšetřovací agenty.
• Současné užívání rostlinných přípravků/léků, včetně, ale bez omezení na: třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ženšen. Účastníci by měli přestat používat tyto bylinné léky 7 dní před první dávkou studovaného léku.
• Současné užívání warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu. Účastník musí užívat antikoagulancia odvozená od Coumadinu alespoň 7 dní před zahájením studie. Je povolen nízkomolekulární heparin.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BKM120.
• Anamnéza intratumorálního nebo peritumorálního krvácení, pokud to ošetřující lékař považuje za významné.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, chronické onemocnění jater (např. cirhóza, hepatitida), chronické onemocnění ledvin, pankreatitida, chronické plicní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Subjekty nesmí mít žádné klinicky relevantní onemocnění (jiné než gliom), které by podle názoru zkoušejícího narušovalo provádění studie nebo hodnocení studie.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity s výjimkou následujících okolností: pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity, jsou způsobilí jedinci s následujícími druhy rakoviny pokud byl diagnostikován a léčen během posledních 3 let: karcinom děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Účastníci s anamnézou protokolu specifikovali poruchy nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek účastnického screeningového dotazníku hodnocení nálady
• Účastníci s průjmem ≥ CTCAE stupeň 2
• Účastník má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících: Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků; Ventrikulární arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí; Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky; Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor; Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce; Symptomatická perikarditida
• Účastník má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některého z následujících: Infekce myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaná přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF; Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association; c)Doložená kardiomyopatie; d) Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
• Účastníci se špatně kontrolovaným diabetes mellitus (glykosylovaný hemoglobin > 8 %) nebo špatně kontrolovaným diabetes mellitus vyvolaným steroidy (glykosylovaný hemoglobin > 8 %)
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva). Účastníci s nevyřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo uvedeno výše.
• Účastníci, kteří podstoupili velký systémový chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.