ステージ I/II 結腸癌における Ad5-hGCC (ヒトグアニル酸シクラーゼ C)-PADRE の第 I 相試験
ステージ I および II の結腸癌患者におけるグアニル酸シクラーゼ C (GCC) をコードする複製欠損ヒト 5 型組換えアデノウイルス ワクチン (Ad5-hGCC-PADRE) の第 I 相研究
調査の概要
詳細な説明
結腸直腸癌は、世界中で癌の 3 番目の主要な原因であり、癌による死亡率の 2 番目の主要な原因です。 この必要性は、50% の疾患固有の死亡率に関連する 1:8 のリスクを持つ 50 歳以上の米国の約 1 億人を含む、危険にさらされている人口によって強調されています。 死亡率は転移性疾患を反映しています。患者の約 50% が最初に局所または遠隔転移を示し、約 20% が潜在性転移を示します。 一般集団のリスクを超えて、結腸直腸癌の pN0 (リンパ節陰性) のアフリカ系アメリカ人では、結果にステージ固有の差が確立されており、人種に起因する超過死亡率が最大 40% を示します。 死亡率の低下は、転移性疾患に対する効果的な化学療法、放射線療法、および免疫療法のアプローチがないために妨げられてきました。 その文脈において、免疫療法は、一部には、腫瘍特異的で免疫原性があり、普遍的に腫瘍形成に関連する抗原が存在しないことを反映して、期待外れでした。 さらに、アフリカ系アメリカ人と白人の間の生存率のギャップは、再発性疾患を発症するリスクが高い潜在的な転移を持つ人々を特定できないことを明確に反映しています。
この研究は、分子マーカーおよび免疫学的標的として GCC を採用し、結腸直腸癌細胞の検出と根絶における新たなパラダイムを前進させます。 GCC は、その発現が通常は腸上皮細胞に限定されているタンパク質ですが、転移性結腸直腸腫瘍によって普遍的に発現されます。 逆転写酵素 (RT)-PCR (qRT-PCR) によって GCC mRNA (メッセンジャー RNA) を定量化することにより、リンパ節における潜在性転移の検出を臨床的に検証しました。 この研究は、潜在性転移が pN0 患者の生存の最も強力な独立した予測因子であることを明らかにしました。 さらに、白人患者と比較して、アフリカ系アメリカ人には潜在的な病気の不均衡な負担があります。 この新しい分子病期診断プラットフォームは、腫瘍標的免疫療法によって予防できる疾患再発の人種格差の根底にある潜在的な転移を特定するユニークな機会を提供します。
理想的な腫瘍抗原がないため、免疫療法は組織特異的タンパク質に向けられてきました。 自己抗原の採用に対する障壁には、抗腫瘍免疫を制限する寛容と自己免疫が含まれます。 本研究は、自己免疫のない全身性抗腫瘍免疫を生成するために、粘膜制限抗原の免疫学的区画化を利用する新たなパラダイムを前進させます。 コンパートメント間の免疫学的クロストークの非対称性は、全身の T 細胞と B 細胞の応答が粘膜に及ぶことはめったにないため、通常は粘膜で発現するが、腫瘍によって全身的に発現されるタンパク質が、転移のワクチン標的として機能する可能性があることを示唆しています。 これらの癌粘膜抗原の利点には、自己免疫を制限するコンパートメント間の免疫学的クロストークがないという状況で、非常に効果的な耐久性のある抗腫瘍免疫をサポートする独自の全身免疫反応性プロファイルが含まれます。 ここで、このパラダイムは、自己免疫なしで、前臨床モデルで転移性結腸直腸癌に対抗する免疫応答を誘発する腫瘍マーカー GCC を使用して進められます。 この研究では、GCC qRT-PCR によって特定された潜在性リンパ節転移を反映して再発リスクが高いアフリカ系アメリカ人および白人 pN0 結腸癌患者におけるアデノウイルス GCC ワクチンの安全性と免疫学的有効性を定義します。 この研究は、GCC をアフリカ系アメリカ人および白人の結腸直腸癌患者の転移の二次予防のためのワクチンに変換する最初のステップとなります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
-
Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19107
- Thomas Jefferson University
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -18歳以上の男性および女性のアフリカ系アメリカ人または白人の被験者。 人種は主題によって定義されます。
- -手術後3年以内のステージIまたはステージII（pN0）の結腸癌
- カンジダ、おたふくかぜ、破傷風または白癬菌の少なくとも 1 つに対して遅延型過敏症 (DTH) 反応を起こす能力によって定義される有能な免疫システム
- 十分な腎機能、肝機能、骨髄機能：
血清クレアチニン≦2.0mg/dl、ヘモグロビン≧10.0g/dl WBC（白血球）≧3,000/mm3、血小板数≧100,000/mm3、総ビリルビン≦2.0mg/ml、アルブミン≧3.0g/dl
- 潜在性転移の定量化に利用可能なリンパ節標本
- 手術後最短2ヶ月、最長36ヶ月
- -研究への参加時に局所または全身再発の臨床的または実験的証拠がない
- 少なくとも6か月の生存が期待される
- -カルノフスキーパフォーマンスステータス≥80（ECOG 0または1）
- -インフォームドコンセントを理解し、提供し、プロトコルに記載されている手順に従う意欲と能力
除外基準:
- 上記の包含基準のいずれかを満たしていない
- 直腸がん
- 結腸癌に対する以前の化学療法/放射線療法/免疫療法/実験的投薬
- 以前の脾臓摘出
- -全身ステロイドまたは免疫抑制薬の同時使用（注：局所または吸入エアロゾルステロイド療法は、研究への参加に禁忌ではありません）
- ELISAによるHIV陽性、ウェスタンブロットで確認
- -治験責任医師が考える活動性自己免疫疾患は、免疫学的反応を妨げると考えられます（例：全身性エリテマトーデス、多発性硬化症または強直性脊椎炎）
- -5年以内の他の悪性腫瘍 治癒的に治療された非黒色腫性皮膚癌および治癒的に治療された子宮頸部の上皮内癌、または初期段階（ステージAまたはB1）の前立腺癌を除く
- 医学的に証明された炎症性腸疾患
- 登録時に、深刻な感染症またはその他の深刻な病状があり、生存期間が6か月未満であることを意味する
- -妊娠または授乳中（血清B-ヒト絨毛性ゴナドトロピン検査は、スクリーニング訪問時に妊娠可能な女性で陰性でなければなりません）。 被験者は、研究の実施中に避妊を使用するよう求められます。
- アデノウイルスワクチンに対する重篤な反応の既往歴
- 精神障害者
- 1日6回以上の慢性下痢
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：Ad5-hGCC-PADREワクチン
アクティブワクチン
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Ad5-hGCC-PADRE ワクチンの単回筋肉内投与 (1000 億ウイルス粒子)。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象
時間枠：接種後6ヶ月間継続。
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Ad5-hGCC-PADRE の注射後 6 か月間の安全性評価のために、治療に起因する急性および亜急性の有害事象、重篤な有害事象、およびグレード 3 および 4 の非臨床異常を定量化します。
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接種後6ヶ月間継続。
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抗体反応
時間枠：ワクチン接種から1ヶ月。
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Ad5-hGCC-PADRE によるワクチン接種後 1 か月で、Ad5-hGCC-PADRE が GCC に対する抗体応答を誘導するかどうかを決定します。
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ワクチン接種から1ヶ月。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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T細胞応答
時間枠：ワクチン接種から1ヶ月。
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Ad5-hGCC-PADRE がワクチン接種後 1 か月で GCC に対する T 細胞応答を誘導するかどうかを決定します。
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ワクチン接種から1ヶ月。
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持続性免疫応答
時間枠：接種後3ヶ月半。
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Ad5-hGCC-PADRE が、ワクチン接種後 3 か月および 6 か月で持続する GCC に対する抗体および/または T 細胞応答を誘導するかどうかを決定します。
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接種後3ヶ月半。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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潜在性転移と免疫応答
時間枠：ワクチン接種後 1 か月、3 か月、6 か月。
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Ad5-hGCC-PADRE によるワクチン接種後の GCC に対する抗体および/または T 細胞応答が、GCC qRT-PCR によって定量化された所属リンパ節の潜在性転移に関連しているかどうかを判断します。
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ワクチン接種後 1 か月、3 か月、6 か月。
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人種と免疫反応
時間枠：ワクチン接種後 1 か月、3 か月、6 か月。
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Ad5-hGCC-PADRE によるワクチン接種後の GCC に対する抗体および/または T 細胞応答が人種に関連しているかどうかを判断します。
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ワクチン接種後 1 か月、3 か月、6 か月。
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再発までの時間と無病生存期間および免疫応答
時間枠：接種時から5年間毎年
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Ad5-hGCC-PADRE によるワクチン接種後の GCC に対する抗体および/または T 細胞応答が、Ad5-hGCC-PADRE の注射後 5 年間の再発および/または無病生存期間に関連しているかどうかを判断します。
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接種時から5年間毎年
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Scott A Waldman, MD, PhD、Thomas Jefferson University
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Waldman SA, Hyslop T, Schulz S, Barkun A, Nielsen K, Haaf J, Bonaccorso C, Li Y, Weinberg DS. Association of GUCY2C expression in lymph nodes with time to recurrence and disease-free survival in pN0 colorectal cancer. JAMA. 2009 Feb 18;301(7):745-52. doi: 10.1001/jama.2009.141.
- Snook AE, Magee MS, Marszalowicz GP, Schulz S, Waldman SA. Epitope-targeted cytotoxic T cells mediate lineage-specific antitumor efficacy induced by the cancer mucosa antigen GUCY2C. Cancer Immunol Immunother. 2012 May;61(5):713-23. doi: 10.1007/s00262-011-1133-0. Epub 2011 Nov 6.
- Snook AE, Li P, Stafford BJ, Faul EJ, Huang L, Birbe RC, Bombonati A, Schulz S, Schnell MJ, Eisenlohr LC, Waldman SA. Lineage-specific T-cell responses to cancer mucosa antigen oppose systemic metastases without mucosal inflammatory disease. Cancer Res. 2009 Apr 15;69(8):3537-44. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3386. Epub 2009 Apr 7.
- Snook AE, Huang L, Schulz S, Eisenlohr LC, Waldman SA. Cytokine adjuvanation of therapeutic anti-tumor immunity targeted to cancer mucosa antigens. Clin Transl Sci. 2008 Dec;1(3):263-4. doi: 10.1111/j.1752-8062.2008.00054.x.
- Snook AE, Stafford BJ, Eisenlohr LC, Rothstein JL, Waldman SA. Mucosally restricted antigens as novel immunological targets for antitumor therapy. Biomark Med. 2007 Jun;1(1):187-202. doi: 10.2217/17520363.1.1.187.
- Snook AE, Stafford BJ, Li P, Tan G, Huang L, Birbe R, Schulz S, Schnell MJ, Thakur M, Rothstein JL, Eisenlohr LC, Waldman SA. Guanylyl cyclase C-induced immunotherapeutic responses opposing tumor metastases without autoimmunity. J Natl Cancer Inst. 2008 Jul 2;100(13):950-61. doi: 10.1093/jnci/djn178. Epub 2008 Jun 24.
- Snook AE, Baybutt TR, Xiang B, Abraham TS, Flickinger JC Jr, Hyslop T, Zhan T, Kraft WK, Sato T, Waldman SA. Split tolerance permits safe Ad5-GUCY2C-PADRE vaccine-induced T-cell responses in colon cancer patients. J Immunother Cancer. 2019 Apr 23;7(1):104. doi: 10.1186/s40425-019-0576-2.
- Myers RE, Wolf T, Shwae P, Hegarty S, Peiper SC, Waldman SA. A survey of physician receptivity to molecular diagnostic testing and readiness to act on results for early-stage colon cancer patients. BMC Cancer. 2016 Oct 3;16(1):766. doi: 10.1186/s12885-016-2812-1.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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