Fas I-studie av Ad5-hGCC (Human Guanylyl Cyclase C)-PADRE i steg I/II tjocktarmscancer

Det finns ett otillfredsställt behov av förbättrade terapeutiska paradigm för kolorektal cancer, den tredje ledande orsaken till cancer och 2:a ledande orsaken till cancerdödlighet i världen. Detta behov understryks av befolkningen i fara, inklusive de ~100 miljoner människor i USA över 50 år som har en risk på 1:8 förknippad med en sjukdomsspecifik dödlighet på 50 %. Dödligheten återspeglar metastaserande sjukdom: ~50% av patienterna uppvisar initialt regionala eller avlägsna metastaser, medan ~20% uppvisar ockulta metastaser. Utöver den allmänna befolkningsrisken finns det en etablerad stadiespecifik skillnad i resultat hos pN0 (nodnegativa) afroamerikaner med kolorektal cancer, som uppvisar ~40% överdödlighet som kan hänföras till ras. Minskningar av dödligheten har hämmats av frånvaron av effektiva kemo-, radio- och immunterapeutiska metoder för metastaserande sjukdom. I det sammanhanget har immunterapi varit en besvikelse, delvis, vilket återspeglar frånvaron av antigener som är tumörspecifika, immunogena och universellt associerade med neoplasi. Dessutom speglar klyftan i överlevnad mellan afroamerikaner och kaukasier specifikt oförmågan att identifiera de med ockulta metastaser som löper ökad risk för att utveckla återkommande sjukdomar.

Denna studie främjar ett framväxande paradigm inom detektion och utrotning av kolorektala cancerceller, med användning av GCC som en molekylär markör och immunologiskt mål. GCC är ett protein vars uttryck normalt är begränsat till intestinala epitelceller, men universellt uttryckt av metastaserande kolorektala tumörer. Vi har kliniskt validerat detektionen av ockulta metastaser i lymfkörtlar genom att kvantifiera GCC-mRNA (budbärar-RNA) genom omvänt transkriptas (RT)-PCR (qRT-PCR). Denna studie visade att ockulta metastaser var de mest kraftfulla oberoende prediktorerna för överlevnad hos pN0-patienter. Vidare finns det en oproportionerlig börda av ockult sjukdom hos afroamerikanska patienter, jämfört med kaukasiska patienter. Denna nya plattform för molekylär iscensättning ger en unik möjlighet att identifiera ockulta metastaser som ligger bakom rasskillnader i sjukdomsåterfall, vilket skulle kunna förhindras genom tumörriktad immunterapi.

I frånvaro av ideala tumörantigener har immunterapi riktats mot vävnadsspecifika proteiner. Hinder för att använda självantigener inkluderar tolerans, som begränsar antitumörimmunitet, och autoimmunitet. Den föreliggande studien främjar ett framväxande paradigm som utnyttjar immunologisk uppdelning av mukosalt begränsade antigener för att generera systemisk antitumörimmunitet utan autoimmunitet. Asymmetri i immunologisk överhörning mellan avdelningar, där systemiska T- och B-cellssvar sällan sträcker sig till slemhinnor, tyder på att proteiner som normalt uttrycks i slemhinnor, men som uttrycks systemiskt av tumörer, kan fungera som vaccinmål för metastaser. Fördelarna med dessa cancerslemhinneantigener inkluderar unika systemiska immunreaktivitetsprofiler som stöder högeffektiv varaktig antitumörimmunitet i samband med frånvarande immunologisk korsning mellan fack som begränsar autoimmunitet. Här kommer detta paradigm att utvecklas genom att använda tumörmarkören GCC, som inducerar immunsvar som motverkar metastaserad kolorektal cancer i prekliniska modeller, utan autoimmunitet. Denna studie kommer att definiera säkerheten och den immunologiska effekten av adenoviralt GCC-vaccin i afroamerikanska och kaukasiska pN0-tjocktarmscancerpatienter med för stor återfallsrisk som speglar ockulta lymfkörtelmetastaser identifierade av GCC qRT-PCR. Denna studie kommer att vara det första steget i att översätta GCC till ett vaccin för sekundärt förebyggande av metastaser hos afroamerikanska och kaukasiska kolorektalcancerpatienter.