Studie fáze I Ad5-hGCC (lidská guanylylcykláza C)-PADRE ve stádiu I/II rakoviny tlustého střeva

Existuje neuspokojená potřeba lepších terapeutických paradigmat u kolorektálního karcinomu, 3. hlavní příčiny rakoviny a 2. hlavní příčiny úmrtnosti na rakovinu na celém světě. Tuto potřebu podtrhují ohrožené populace, včetně přibližně 100 milionů lidí v USA starších 50 let, kteří mají riziko 1:8 spojené s úmrtností na konkrétní onemocnění 50 %. Mortalita odráží metastatické onemocnění: ~ 50 % pacientů má zpočátku regionální nebo vzdálené metastázy, zatímco ~ 20 % má okultní metastázy. Kromě obecného populačního rizika existuje u Afroameričanů pN0 (negativních uzlin) s kolorektálním karcinomem, kteří vykazují ~40% nadměrnou úmrtnost přičitatelnou rase, stanovený rozdíl ve výsledcích specifických pro stádium. Snížení úmrtnosti bylo brzděno absencí účinných chemo-, radio- a imunoterapeutických přístupů k metastatickému onemocnění. V tomto kontextu byla imunoterapie zčásti zklamáním, protože odrážela nepřítomnost antigenů, které jsou specifické pro nádor, imunogenní a univerzálně spojené s neoplazií. Rozdíl v přežití mezi Afroameričany a bělochy navíc specificky odráží neschopnost identifikovat ty, kteří mají okultní metastázy, u kterých je zvýšené riziko rozvoje rekurentního onemocnění.

Tato studie posouvá nové paradigma v detekci a eradikaci buněk kolorektálního karcinomu pomocí GCC jako molekulárního markeru a imunologického cíle. GCC je protein, jehož exprese je normálně omezena na střevní epiteliální buňky, ale je univerzálně exprimován metastatickými kolorektálními nádory. Klinicky jsme ověřili detekci okultních metastáz v lymfatických uzlinách kvantifikací GCC mRNA (messenger RNA) pomocí reverzní transkriptázy (RT)-PCR (qRT-PCR). Tato studie odhalila, že okultní metastázy byly nejsilnějšími nezávislými prediktory přežití u pacientů s pN0. Dále existuje neúměrná zátěž okultních onemocnění u afroamerických pacientů ve srovnání s bělošskými pacienty. Tato nová platforma molekulárního stagingu poskytuje jedinečnou příležitost k identifikaci okultních metastáz, které jsou základem rasových rozdílů v recidivách onemocnění, kterým lze předejít imunoterapií cílenou na nádor.

V nepřítomnosti ideálních nádorových antigenů byla imunoterapie zaměřena na tkáňově specifické proteiny. Bariéry použití vlastních antigenů zahrnují toleranci, která omezuje protinádorovou imunitu, a autoimunitu. Tato studie podporuje vznikající paradigma využívající imunologické kompartmentalizace slizničně omezených antigenů k vytvoření systémové protinádorové imunity bez autoimunity. Asymetrie v imunologickém cross-talku mezi kompartmenty, kde se systémové reakce T a B buněk zřídka rozšiřují do sliznic, naznačuje, že proteiny normálně exprimované ve sliznicích, ale které jsou exprimovány systémově nádory, mohou sloužit jako cíle vakcíny pro metastázy. Mezi výhody těchto antigenů z nádorové sliznice patří unikátní profily systémové imunoreaktivity podporující vysoce účinnou trvalou protinádorovou imunitu v kontextu chybějícího imunologického cross-talk mezi kompartmenty omezujícími autoimunitu. Zde bude toto paradigma rozšířeno pomocí nádorového markeru GCC, který indukuje imunitní reakce, které jsou proti metastatickému kolorektálnímu karcinomu v preklinických modelech, bez autoimunity. Tato studie bude definovat bezpečnost a imunologickou účinnost adenovirové GCC vakcíny u afroamerických a kavkazských pacientů s rakovinou tlustého střeva pN0 s nadměrným rizikem recidivy odrážejícím skryté metastázy v lymfatických uzlinách identifikované pomocí GCC qRT-PCR. Tato studie bude prvním krokem k převedení GCC do vakcíny pro sekundární prevenci metastáz u afroamerických a kavkazských pacientů s kolorektálním karcinomem.