Az Ad5-hGCC (humán guanilil-cikláz C)-PADRE I. fázisú vizsgálata I/II. stádiumú vastagbélrákban

Kielégítetlen az igény a terápiás paradigmák javítására a vastag- és végbélrákban, amely a 3. vezető rákok és a 2. vezető rákok okozója világszerte. Ezt az igényt hangsúlyozzák a veszélyben lévő populációk, köztük az Egyesült Államokban élő mintegy 100 millió 50 év feletti ember, akiknél az 1:8-as kockázat az 50%-os betegségspecifikus mortalitáshoz kapcsolódik. A mortalitás metasztázisos betegséget tükröz: a betegek ~50%-a kezdetben regionális vagy távoli áttétekkel, míg ~20%-a okkult metasztázisokkal. Az általános populációs kockázaton túl, megállapított stádium-specifikus különbség van a pN0 (csomópont negatív) kolorektális rákban szenvedő afroamerikaiak kimenetelében, akiknél ~40%-kal több a rassznak tulajdonítható halálozás. A mortalitás csökkentését hátráltatta a metasztatikus betegségek hatékony kemo-, radio- és immunterápiás megközelítésének hiánya. Ebben az összefüggésben az immunterápia csalódást okozott, részben a tumorspecifikus, immunogén és a neopláziával egyetemesen társított antigének hiányát tükrözve. Ezenkívül az afroamerikaiak és a kaukázusiak közötti túlélési különbség kifejezetten azt tükrözi, hogy képtelenek azonosítani azokat, akiknek okkult áttétjei vannak, és akiknél nagyobb a kockázata a visszatérő betegségek kialakulásának.

Ez a tanulmány egy feltörekvő paradigmát fejleszt a vastag- és végbélráksejtek kimutatásában és felszámolásában, a GCC-t molekuláris markerként és immunológiai célpontként alkalmazva. A GCC egy olyan fehérje, amelynek expressziója általában a bélhámsejtekre korlátozódik, de általánosan a metasztatikus vastag- és végbéldaganatok expresszálják. Klinikailag validáltuk az okkult metasztázisok kimutatását a nyirokcsomókban a GCC mRNS (messenger RNS) reverz transzkriptáz (RT)-PCR (qRT-PCR) segítségével. Ez a tanulmány feltárta, hogy az okkult metasztázisok voltak a legerősebb független előrejelzők a túlélésre pNO-betegeknél. Ezenkívül az okkult betegségek aránytalanul nagy terhet jelentenek az afro-amerikai betegekben a kaukázusi betegekhez képest. Ez az új molekuláris stádium-meghatározó platform egyedülálló lehetőséget kínál a betegség kiújulásában a faji különbségek hátterében álló okkult metasztázisok azonosítására, amelyek megelőzhetők tumor-célzott immunterápiával.

Ideális tumorantigének hiányában az immunterápia szövetspecifikus fehérjékre irányult. A saját antigének alkalmazásának akadályai közé tartozik a tolerancia, amely korlátozza a daganatellenes immunitást, és az autoimmunitás. A jelen tanulmány egy feltörekvő paradigmát fejleszt, amely a nyálkahártya-korlátozott antigének immunológiai kompartmentalizációját használja ki szisztémás tumorellenes immunitás létrehozására autoimmunitás nélkül. A kompartmentek közötti immunológiai áthallás aszimmetriája, ahol a szisztémás T- és B-sejtes válaszok ritkán terjednek ki a nyálkahártyára, azt sugallja, hogy a normálisan a nyálkahártyában expresszálódó, de a daganatok által szisztémásan expresszálódó fehérjék vakcina célpontjai lehetnek a metasztázisok számára. Ezeknek a rákos nyálkahártya antigéneknek az előnyei közé tartoznak az egyedülálló szisztémás immunreaktivitási profilok, amelyek támogatják a rendkívül hatékony, tartós daganatellenes immunitást az autoimmunitást korlátozó kompartmentek közötti immunológiai áthallás hiányában. Itt ezt a paradigmát továbbfejlesztjük a GCC tumormarker alkalmazásával, amely olyan immunválaszokat indukál, amelyek a preklinikai modellekben autoimmunitás nélkül ellenzik a metasztatikus vastag- és végbélrákot. Ez a tanulmány meghatározza az adenovírus GCC vakcina biztonságosságát és immunológiai hatékonyságát afro-amerikai és kaukázusi pN0 vastagbélrákos betegeknél, akiknél megnövekedett a kiújulás kockázata, ami a GCC qRT-PCR által azonosított okkult nyirokcsomó-metasztázisokat tükrözi. Ez a tanulmány lesz az első lépés a GCC vakcinává történő lefordításában afro-amerikai és kaukázusi vastag- és végbélrákos betegek metasztázisainak másodlagos megelőzésére.