Badanie fazy I Ad5-hGCC (ludzka cyklaza guanylanowa C)-PADRE w raku okrężnicy w stadium I/II

Istnieje niezaspokojona potrzeba ulepszonych paradygmatów terapeutycznych w raku jelita grubego, który jest trzecią najczęstszą przyczyną raka i drugą najczęstszą przyczyną śmiertelności z powodu raka na świecie. Potrzebę tę podkreślają zagrożone populacje, w tym około 100 milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych w wieku powyżej 50 lat, u których ryzyko śmiertelności z powodu choroby wynosi 50%. Śmiertelność odzwierciedla chorobę przerzutową: ~50% pacjentów początkowo ma przerzuty regionalne lub odległe, podczas gdy ~20% ma ukryte przerzuty. Poza ogólnym ryzykiem populacyjnym, istnieje ustalona specyficzna dla stadium różnica w wynikach u Afroamerykanów pN0 (bez przerzutów do węzłów chłonnych) z rakiem jelita grubego, którzy wykazują około 40% wyższą śmiertelność przypisywaną rasie. Zmniejszenie śmiertelności było utrudnione przez brak skutecznych chemio-, radio- i immunoterapeutycznych podejść do choroby przerzutowej. W tym kontekście immunoterapia była częściowo rozczarowująca, co odzwierciedla brak antygenów specyficznych dla nowotworu, immunogennych i powszechnie związanych z nowotworami. Co więcej, różnica w przeżywalności między Afroamerykanami a osobami rasy kaukaskiej w szczególności odzwierciedla niezdolność do zidentyfikowania osób z okultystycznymi przerzutami, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu choroby.

Badanie to rozwija wyłaniający się paradygmat w wykrywaniu i zwalczaniu komórek raka jelita grubego, wykorzystując GCC jako marker molekularny i cel immunologiczny. GCC jest białkiem, którego ekspresja jest normalnie ograniczona do komórek nabłonka jelitowego, ale powszechnie występuje w przerzutowych nowotworach jelita grubego. Potwierdziliśmy klinicznie wykrywanie ukrytych przerzutów w węzłach chłonnych przez ilościowe oznaczenie mRNA GCC (messenger RNA) metodą odwrotnej transkryptazy (RT)-PCR (qRT-PCR). Badanie to ujawniło, że ukryte przerzuty były najsilniejszymi niezależnymi predyktorami przeżycia u pacjentów z pN0. Ponadto u pacjentów Afroamerykanów występuje nieproporcjonalne obciążenie chorobami okultystycznymi w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Ta nowa platforma molekularnego stadium zaawansowania zapewnia wyjątkową okazję do zidentyfikowania okultystycznych przerzutów leżących u podstaw różnic rasowych w nawrotach choroby, którym można zapobiec dzięki immunoterapii ukierunkowanej na nowotwór.

Wobec braku idealnych antygenów nowotworowych immunoterapię skierowano na białka tkankowo specyficzne. Bariery w stosowaniu autoantygenów obejmują tolerancję, która ogranicza odporność przeciwnowotworową oraz autoimmunizację. Niniejsze badanie rozwija wyłaniający się paradygmat wykorzystujący kompartmentalizację immunologiczną antygenów ograniczonych do błony śluzowej w celu wytworzenia ogólnoustrojowej odporności przeciwnowotworowej bez autoimmunizacji. Asymetria w immunologicznym dialogu krzyżowym między przedziałami, w których ogólnoustrojowe odpowiedzi komórek T i B rzadko rozciągają się na błony śluzowe, sugeruje, że białka normalnie wyrażane w błonach śluzowych, ale które są wyrażane układowo przez nowotwory, mogą służyć jako cele szczepionek dla przerzutów. Zalety tych nowotworowych antygenów błony śluzowej obejmują unikalne układowe profile immunoreaktywności wspierające wysoce skuteczną trwałą odporność przeciwnowotworową w kontekście braku immunologicznego przesłuchu między kompartmentami ograniczającymi autoimmunizację. Tutaj ten paradygmat zostanie rozwinięty z wykorzystaniem markera nowotworowego GCC, który indukuje odpowiedzi immunologiczne przeciwstawiające się rakowi jelita grubego z przerzutami w modelach przedklinicznych, bez autoimmunizacji. Badanie to określi bezpieczeństwo i skuteczność immunologiczną adenowirusowej szczepionki GCC u pacjentów z rakiem okrężnicy pN0 pochodzenia afroamerykańskiego i rasy kaukaskiej z nadmiernym ryzykiem nawrotu odzwierciedlającym ukryte przerzuty do węzłów chłonnych zidentyfikowane przez GCC qRT-PCR. Badanie to będzie pierwszym krokiem w przekształceniu GCC w szczepionkę do wtórnej profilaktyki przerzutów u pacjentów z rakiem jelita grubego pochodzenia afroamerykańskiego i rasy kaukaskiej.