Estudo de Fase I de Ad5-hGCC (Human Guanylyl Cyclase C)-PADRE em Estágio I/II de Câncer de Cólon

Há uma necessidade não atendida de paradigmas terapêuticos aprimorados no câncer colorretal, a 3ª principal causa de câncer e a 2ª principal causa de mortalidade por câncer em todo o mundo. Essa necessidade é enfatizada pelas populações em risco, incluindo aproximadamente 100 milhões de pessoas nos EUA com mais de 50 anos que têm um risco de 1:8 associado a uma mortalidade específica por doença de 50%. A mortalidade reflete doença metastática: cerca de 50% dos pacientes inicialmente apresentam metástases regionais ou distantes, enquanto cerca de 20% apresentam metástases ocultas. Além do risco da população em geral, há uma diferença específica de estágio estabelecida nos resultados em afro-americanos pN0 (nó negativo) com câncer colorretal, que apresentam excesso de mortalidade de ~40% atribuível à raça. As reduções na mortalidade foram dificultadas pela ausência de abordagens eficazes de quimioterapia, rádio e imunoterapia para a doença metastática. Nesse contexto, a imunoterapia tem sido decepcionante, em parte, refletindo a ausência de antígenos específicos do tumor, imunogênicos e universalmente associados à neoplasia. Além disso, a lacuna na sobrevida entre afro-americanos e caucasianos reflete especificamente a incapacidade de identificar aqueles com metástases ocultas que correm maior risco de desenvolver doenças recorrentes.

Este estudo avança um paradigma emergente na detecção e erradicação de células de câncer colorretal, empregando o GCC como marcador molecular e alvo imunológico. GCC é uma proteína cuja expressão é normalmente restrita às células epiteliais intestinais, mas universalmente expressa por tumores colorretais metastáticos. Validamos clinicamente a detecção de metástases ocultas em gânglios linfáticos quantificando o mRNA do GCC (RNA mensageiro) por transcriptase reversa (RT)-PCR (qRT-PCR). Este estudo revelou que metástases ocultas foram os preditores independentes mais poderosos de sobrevida em pacientes pN0. Além disso, há uma carga desproporcional de doenças ocultas em pacientes afro-americanos, em comparação com pacientes caucasianos. Esta nova plataforma de estadiamento molecular oferece uma oportunidade única para identificar metástases ocultas subjacentes às disparidades raciais na recorrência da doença, que podem ser evitadas pela imunoterapia direcionada ao tumor.

Na ausência de antígenos tumorais ideais, a imunoterapia tem sido direcionada para proteínas específicas do tecido. As barreiras ao emprego de autoantígenos incluem tolerância, que limita a imunidade antitumoral, e autoimunidade. O presente estudo avança um paradigma emergente que explora a compartimentalização imunológica de antígenos restritos à mucosa para gerar imunidade antitumoral sistêmica sem autoimunidade. A assimetria no cross-talk imunológico entre os compartimentos, em que as respostas sistêmicas das células T e B raramente se estendem às mucosas, sugere que proteínas normalmente expressas nas mucosas, mas que são expressas sistemicamente por tumores, podem servir como alvos vacinais para metástases. As vantagens desses antígenos da mucosa do câncer incluem perfis de imunorreatividade sistêmica únicos que suportam imunidade antitumoral durável altamente eficaz no contexto de comunicação cruzada imunológica ausente entre compartimentos que restringem a autoimunidade. Aqui, este paradigma será avançado empregando o marcador tumoral GCC, que induz respostas imunes que se opõem ao câncer colorretal metastático em modelos pré-clínicos, sem autoimunidade. Este estudo definirá a segurança e a eficácia imunológica da vacina adenoviral GCC em pacientes com câncer de cólon pN0 afro-americanos e caucasianos com risco excessivo de recorrência refletindo metástases linfonodais ocultas identificadas por GCC qRT-PCR. Este estudo será o primeiro passo na tradução do GCC em uma vacina para a prevenção secundária de metástases em pacientes com câncer colorretal afro-americanos e caucasianos.