Ad5-hGCC (ihmisen guanylyylisyklaasi C)-PADRE:n vaiheen I tutkimus paksusuolensyövän I/II vaiheessa

Paksusuolisyöpään, joka on kolmanneksi johtava syövän aiheuttaja ja toiseksi suurin syöpäkuolleisuuden syy maailmanlaajuisesti, on täyttämätön tarve parantaa terapeuttisia paradigmoja. Tätä tarvetta korostavat vaarassa olevat väestöt, mukaan lukien noin 100 miljoonaa yli 50-vuotiasta ihmistä Yhdysvalloissa, joilla on 1:8-riski, joka liittyy 50 prosentin sairauskohtaiseen kuolleisuuteen. Kuolleisuus kuvastaa metastasoitunutta sairautta: ~50 %:lla potilaista on aluksi alueellisia tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä, kun taas ~20 %:lla piileviä etäpesäkkeitä. Yleisen väestöriskin lisäksi on todettu vaihekohtainen ero tuloksissa pN0- (solmuke negatiivisilla) afrikkalaisilla amerikkalaisilla, joilla on paksusuolen ja peräsuolen syöpä ja joiden kuolleisuus on noin 40 % korkeampi, mikä johtuu rodusta. Kuolleisuuden vähenemistä on haitannut tehokkaiden kemo-, radio- ja immunoterapeuttisten lähestymistapojen puuttuminen etäpesäkkeisiin. Tässä yhteydessä immunoterapia on ollut pettymys, osittain heijastaen kasvainspesifisten, immunogeenisten ja yleisesti neoplasiaan liittyvien antigeenien puuttumista. Lisäksi afroamerikkalaisten ja valkoihoisten eloonjäämiserot heijastelevat erityisesti kyvyttömyyttä tunnistaa niitä, joilla on okkulttisia etäpesäkkeitä ja joilla on lisääntynyt riski sairastua uusiutuviin sairauksiin.

Tämä tutkimus edistää nousevaa paradigmaa paksusuolen syöpäsolujen havaitsemisessa ja hävittämisessä käyttämällä GCC:tä molekyylimarkkerina ja immunologisena kohteena. GCC on proteiini, jonka ilmentyminen rajoittuu normaalisti suoliston epiteelisoluihin, mutta yleisilmettä metastaattiset paksusuolen kasvaimet. Olemme kliinisesti validoineet okkulttisten metastaasien havaitsemisen imusolmukkeissa määrittämällä GCC-mRNA:n (lähetti-RNA) käänteiskopioijaentsyymi (RT)-PCR (qRT-PCR) avulla. Tämä tutkimus paljasti, että okkulttiset metastaasit olivat tehokkain riippumaton selviytymisen ennustaja pNO-potilailla. Lisäksi afrikkalaisamerikkalaispotilailla on suhteettoman suuri okkulttisten sairauksien taakka valkoihoisiin potilaisiin verrattuna. Tämä uusi molekyylien staging-alusta tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden tunnistaa okkulttisia etäpesäkkeitä, jotka ovat taustalla taudin uusiutumisen rotueroja, jotka voitaisiin estää kasvaimeen kohdistetulla immunoterapialla.

Ihanteellisten kasvainantigeenien puuttuessa immunoterapia on suunnattu kudosspesifisiin proteiineihin. Itseantigeenien käytön esteitä ovat toleranssi, joka rajoittaa kasvainten vastaista immuniteettia, ja autoimmuniteetti. Tämä tutkimus edistää nousevaa paradigmaa, jossa hyödynnetään limakalvoon rajoitettujen antigeenien immunologista lokerointia systeemisen kasvaintenvastaisen immuniteetin luomiseksi ilman autoimmuniteettia. Epäsymmetria osien välisessä immunologisessa ristissä, jossa systeemiset T- ja B-soluvasteet ulottuvat harvoin limakalvoille, viittaa siihen, että proteiinit, jotka normaalisti ilmentyvät limakalvoissa, mutta joita kasvaimet ilmentävät systeemisesti, voivat toimia rokotekohteina metastaaseille. Näiden syövän limakalvoantigeenien etuja ovat ainutlaatuiset systeemiset immunoreaktiivisuusprofiilit, jotka tukevat erittäin tehokasta ja kestävää kasvaintenvastaista immuniteettia, kun autoimmuniteettia rajoittavien osastojen välillä ei ole immunologista ristipuhelua. Tässä tätä paradigmaa kehitetään käyttämällä kasvainmarkkeria GCC, joka indusoi immuunivasteita, jotka vastustavat metastaattista paksusuolen syöpää prekliinisissä malleissa ilman autoimmuniteettia. Tämä tutkimus määrittelee adenovirus-GCC-rokotteen turvallisuuden ja immunologisen tehokkuuden afrikkalaisamerikkalaisilla ja valkoihoisilla pN0-koolonsyöpäpotilailla, joilla on ylimääräinen uusiutumisriski, mikä heijastaa GCC qRT-PCR:llä tunnistettuja okkulttisia imusolmukkeiden etäpesäkkeitä. Tämä tutkimus on ensimmäinen askel GCC:n muuntamisessa rokotteeksi etäpesäkkeiden sekundaariseen ehkäisyyn afroamerikkalaisilla ja valkoihoisilla paksusuolen ja peräsuolen syöpäpotilailla.