Fase I-studie van Ad5-hGCC (humaan guanylylcyclase C)-PADRE bij darmkanker in stadium I/II

Er is een onvervulde behoefte aan verbeterde therapeutische paradigma's bij colorectale kanker, wereldwijd de derde belangrijkste oorzaak van kanker en de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker. Deze behoefte wordt onderstreept door de bedreigde bevolkingsgroepen, waaronder de ~100 miljoen mensen in de VS ouder dan 50 jaar die een risico van 1:8 hebben in verband met een ziektespecifieke mortaliteit van 50%. Mortaliteit weerspiegelt gemetastaseerde ziekte: ~ 50% van de patiënten presenteert zich aanvankelijk met regionale of verre metastasen, terwijl ~ 20% aanwezig is met occulte metastasen. Afgezien van het risico voor de algemene bevolking, is er een vastgesteld stadiumspecifiek verschil in uitkomsten bij pN0 (negatieve klier) Afro-Amerikanen met colorectale kanker, die een oversterfte van ~ 40% vertonen die toe te schrijven is aan ras. Vermindering van de mortaliteit werd belemmerd door de afwezigheid van effectieve chemo-, radio- en immunotherapeutische benaderingen van gemetastaseerde ziekte. In die context was immunotherapie teleurstellend, gedeeltelijk als gevolg van de afwezigheid van antigenen die tumorspecifiek, immunogeen en universeel geassocieerd met neoplasie zijn. Bovendien weerspiegelt de kloof in overleving tussen Afro-Amerikanen en blanken specifiek het onvermogen om degenen met occulte uitzaaiingen te identificeren die een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van een terugkerende ziekte.

Deze studie bevordert een opkomend paradigma in de detectie en uitroeiing van colorectale kankercellen, waarbij GCC wordt gebruikt als een moleculaire marker en een immunologisch doelwit. GCC is een eiwit waarvan de expressie normaal gesproken beperkt is tot darmepitheelcellen, maar universeel tot expressie wordt gebracht door metastatische colorectale tumoren. We hebben de detectie van occulte metastasen in lymfeklieren klinisch gevalideerd door GCC-mRNA (messenger-RNA) te kwantificeren met reverse transcriptase (RT)-PCR (qRT-PCR). Deze studie onthulde dat occulte metastasen de krachtigste onafhankelijke voorspellers waren van overleving bij pN0-patiënten. Verder is er een onevenredige last van occulte ziekten bij Afro-Amerikaanse, in vergelijking met blanke patiënten. Dit nieuwe platform voor moleculaire stadiëring biedt een unieke kans om occulte metastasen te identificeren die ten grondslag liggen aan raciale verschillen in ziekteherhaling, die kunnen worden voorkomen door tumorgerichte immunotherapie.

Bij gebrek aan ideale tumorantigenen is immunotherapie gericht op weefselspecifieke eiwitten. Belemmeringen voor het gebruik van eigen antigenen zijn tolerantie, die de immuniteit tegen tumoren beperkt, en auto-immuniteit. De huidige studie bevordert een opkomend paradigma dat gebruik maakt van immunologische compartimentering van mucosaal beperkte antigenen om systemische antitumorimmuniteit zonder auto-immuniteit te genereren. Asymmetrie in immunologische overspraak tussen compartimenten, waarbij systemische T- en B-celresponsen zich zelden uitstrekken tot slijmvliezen, suggereert dat eiwitten die normaal tot expressie worden gebracht in slijmvliezen, maar die systemisch tot expressie worden gebracht door tumoren, kunnen dienen als vaccindoelen voor metastasen. Voordelen van deze kankerslijmvliesantigenen omvatten unieke systemische immunoreactiviteitsprofielen die zeer effectieve duurzame antitumorimmuniteit ondersteunen in de context van afwezige immunologische overspraak tussen compartimenten die auto-immuniteit beperken. Hier zal dit paradigma worden ontwikkeld met behulp van de tumormarker GCC, die immuunresponsen induceert die zich verzetten tegen metastatische colorectale kanker in preklinische modellen, zonder auto-immuniteit. Deze studie zal de veiligheid en immunologische werkzaamheid van adenoviraal GCC-vaccin bepalen bij Afro-Amerikaanse en Kaukasische pN0-darmkankerpatiënten met een verhoogd risico op recidief als gevolg van occulte lymfekliermetastasen geïdentificeerd door GCC qRT-PCR. Deze studie zal de eerste stap zijn in het vertalen van GCC naar een vaccin voor de secundaire preventie van metastasen bij Afro-Amerikaanse en Kaukasische colorectale kankerpatiënten.